抗肿瘤药的时间药理学研究进展.pdfVIP

维普资讯 抗肿瘤药的时间药理学研究进展 徐恒卫 ，孙爱清，于金明(山东省肿瘤医院，济南市 250017) 中图分类号 R979．1；R96 文献标识码 A 文章编号 2006 时间药理学 (Chronopharmacology)研究的内容是药物疗 健康机体和罹患肿瘤机体的昼夜节律不尽相同。对 12种 效、毒性以及药动学基于生物节律的普遍存在而导致的节律性 以上的肿瘤模型鼠的研究发现 ，缓慢生长和分化良好的肿瘤一 变化，又称为时辰药理学。近年来，时间药理学发展迅速，很多 般仍维持近似24h的昼夜节律，但振幅和时相有所改变，而处 药物在时间药效学 (Chronopharmacodynamics)、时间药动学 于J陕速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h甚至8h为 (Chronopharmacokineties)、时间毒理学 (chr0n0t0xic0l0gy) 周期的超昼夜节律。Filipski等 对 B6D2F1小鼠的研究发现， 等方面已获得了大量且深入的研究。抗肿瘤药作为一类特殊的 与对照组相比，破坏SCN区导致昼夜节律紊乱后的GOS骨肉 药物，具有许多不同于其它药物的时间药理学特点。近年来 ，有 瘤模型小鼠和P03胰腺癌模型小鼠的肿瘤生长显著加快。而最 关其时间药理学研究的报道较多，本文拟对此相关文献加以简 近Chen等 对乳腺癌组织中节律相关基因表达的研究发现， 要综述如下。 和周围正常细胞相 比，绝大多数(95％)乳腺肿瘤细胞的3种 1 昼夜节律及其调控 PER基因(PER1、PER2、PER3)表达失调。由于罹患肿瘤机体 生物节律是生命活动的基本特征。在长期进化过程中，生 昼夜节律的特殊性 ，因此根据肿瘤的昼夜节律特点调整用药可 物的各种生理活动 、生化过程逐步形成了与外界环境相适应的 极大提高抗肿瘤药的疗效以及显著降低其毒副作用。目前，对 各种生物节律 ，如超昼夜节律 (Uhradianrhythms)、昼夜节律 实验动物的研究发现，约30种以上的药物通过时间药理学调 (Circadianrhythms)、周节律 (Circaseptanrhythms)、月节律 整用药后，药物的毒副作用可降低 50％以上 。 (Circamensualrhythms)、年节律 (Cireannualrhythms)等。各 4 具有时间药理学特点的部分抗肿瘤药 种生物，从微生物、植物到动物乃至人类本身，其各种生理活动 通过细胞动力学和药动学实验，可总结各类抗肿瘤药药效 如睡眠、运动、激素分泌以及细胞增殖等均受各种内在生物节 和药物毒性的昼夜节律特点。选择合理的昼夜给药时相和剂量 律的控制，其中最主要的就是昼夜节律。对于昼夜节律的调控 ， 时间分配方案，可达到降低用药剂量及其毒性以及提高疗效的 视交叉上核 (Suprachiasmaticnucleus，SCN)以及松果体 目的。 (Pinealgland)等具有关键作用。位于下丘脑基底部的SCN是 4．1 抗代谢类抗肿瘤药 机体自身的生物钟，其内在的电活动使它可维持以24h为周期 目前 ，研究发现的具有时间药理学用药特点的抗代谢类抗 的昼夜节律，而从视网膜下丘脑束传入的光信号以及松果体分 肿瘤药有5一氟尿嘧啶 (