RAAS基因多态性和ACEIs降压疗效相关性研究的进展和展望.pdfVIP

16．RAAS基因多态性与ACEIs降压疗效 相关性研究的进展与展望 于汇民 林曙光 广东省人民医院心内科广东省医学科学院一广东省心血管病研究所(510080) 原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之一，是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因 素，严重危害人民的身体健康。高血压主要受遗传和环境因素影响，抗高血压治疗具有多样性，患者对 于降压药的疗效及副反应都存在个体差异。近年来，人们逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反 ics)，在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理，研究遗传因素对药物作用的影响和不 同基因型个体对药物反应的差异，从而为临床科学合理用药和根据不同基因型群体对药物的反应来改进 药物设计提供了理论依据和新的思路。 近年来的高血压药物基因组学研究提示，影响药物治疗反应的候选基因除了药物吸收、代谢和排泄 途径的相关基因外，高血压发病相关通路基因也是影响药物治疗反应的候选基因。肾素一血管紧张素一醛 固酮系统(RAAS)在高血压的发生发展中起着重要的作用，其中血管紧张素II(AngII)是该系统的 重要效应子。经典RAAS途径级联反应过程中共有五个关键基因参与，即肾素(Renin)基因、血管紧 II 张素原(AGT)基因、血管紧张素转换酶(ACE)基因、Ang1型受体(ATlR)基因和醛固酮合成 II已 成为目前高血压的首要治疗手段。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)作用于RAAS，通过抑制血管紧 张素I(Ang 用，减少水钠潴留来实现其降压作用的。既往的大多数研究主要集中在RAAS的前半部分，相关文章 较多，这里不再赘述，本文主要介绍针对该系统后半部分的研究，同时对其新成员血管紧张素转换酶2 (ACE2)基因在高血压药物基因组学研究中的作用进行展望。 现在人们已认识到，在高血压的发生发展中，RAAS后半部分的醛固酮也起着重要的作用。醛固酮 通过作用于内皮细胞调节体内水、电介质代谢，从而影响血压水平。除此之外，醛固酮还对心血管系统 有许多有害的效应，包括增加血管对加压物质的反应、血管僵硬和损伤、内皮功能障碍、心肌坏死和纤 维化以及促进儿茶酚胺的释放等。在中国原发性高血压患者中进行的研究发现，CYPllB2基因的两个 且二者之间呈完全连锁不平衡状态，携带-344T或Ic等位基因的高血压患者的降压疗效更好。对于其 机制分析如下：CYPllB2基因虽然不是ACEIs类药物的靶基因，但它是此类药物的靶基因下游的一个 II的调节，在调节血压中起着重要的作用。ACEIs作用于RAAS，除 非常重要的基因，其表达受Ang II的 了通过抑制AngI向AngII的转化，降低AngII水平，引起血管扩张和降压效果外，还减少Ang 促醛固酮分泌作用，减少水钠潴留，这对于其降压疗效也起着十分重要的作用。由于一344T或Ic等位 基因携带者具有较高的CYPllB2基因活性和较多的醛固酮分泌，由此可以推断，在高血压的发生发展 344T或Ic等位基因携带者的降压幅度较大，疗效更好。 治新靶点研究中的一个重大突破。使人们对这一系统的认识进一步深化，为高血压的防治提供了新的治 疗靶点，成为近年来的关注焦点。新的RAAS体系参与血压及心血管功能调控主要依赖于两条路径： 一33— 其中一条为经典的ACE-AngII—ATlR轴，促进血管收缩、血压上升、心血管增值与重塑；另一条为新 性以及调节ACE2表达的基因多态性有关，这必将成为一个重要的研究方向。 根据基因多态性分析结果指导降压药物选择，是药物基因组学在高血压领域中的主要研究目标，这 有利于临床合理用药和治疗的个体化，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。对于象我国这样一个拥 有13亿多人口、高血压患病率高达18．8％，且每年有350万新增病例的大国来说，其预期的社会和经