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肾脏病领域中干细胞研究进展 复旦大学附属华山医院肾脏科，复旦大学肾脏病研究所(200040) 陈靖温东海范虹 随着细胞治疗学的蓬勃发展，干细胞研究已浸入到基础医学和临床医学的各个领域，但肾脏病领域 的研究相对较少。干细胞是一类具有自我更新、多向分化及无限增殖能力的细胞，按其生存阶段可分为 stem stem cells，ESCs)和成年干细胞(Adult 胚胎干细胞(Embryonic 身各个组织的各种类型的细胞，但因涉及到医学伦理、道德和法律等问题，ESCs应用于人体的研究受 到极大的限制。因此，目前更多的研究趋向于ASCs。 有关ASCs在肾脏领域的研究已经取得了一定的进展，据推测当肾脏损伤修复时亦有干细胞参与， 它们的来源可能包括：(1)肾外干细胞，现阶段的研究主要集中在骨髓干细胞，其中包括造血干细胞 stem stemcells，MSCs)；(2)肾内干细胞， (Hematopoieticcells，HSCs)和间充质干细胞(Mesenchymal 指肾脏中原本存在的组织特异性干细胞；(3)肾内成熟细胞，即肾脏中已分化成熟的细胞通过去分化而 具有干细胞的功能。 一、肾外千细胞 早在30年前Williams等人就发现在移植肾脏的血管中存在骨髓源性的内皮前体细胞，并参与了肾 脏血管的修复。随着研究工作的进一步开展，已有越来越多的证据表明骨髓干细胞确实能够分化为肾脏 细胞能够迁移到受损的肾小球中，进一步分化为上皮细胞(足细胞)和系膜细胞，并修复表达Ⅳ型胶原 性小鼠体内，2至6个月后发现移植小鼠的肾小球中有高水平的EGFP阳性细胞，具有系膜细胞的结构 结果发现MSCs．GFP(+)能够较好地定植于小管上皮源性组织，推动小鼠肾小管结构和功能的恢复。 但是，新近也有研究认为骨髓干细胞在肾脏修复过程中并不起主要作用。Lin等在接受骨髓细胞移 植的小鼠中发现，缺血．再灌注损伤后增生的小管上皮细胞89％来源于宿主，只有11％源于供者骨髓细 胞；至损伤后的第28天，肾脏仅有8％的细胞源于供者骨髓，其中81％为问质细胞，10％为肾小球细胞； 故肾内细胞才是肾脏修复的主要来源。Duffield等人给予小鼠全骨髓移植后6周予以肾脏缺血再灌注损 伤，结果未见任何小管上皮缅胞来自供者骨髓。Togel等则认为HSCs动员所伴随的粒细胞增多甚至会 加重急性肾衰竭。因此，迄今有关骨髓干细胞是否参与肾脏修复、修复的比例是多少、究竟何种骨髓干 细胞发挥主要作用尚无定论。至于其他器官或组织来源的干细胞是否参与肾脏修复尚无报道。 二、肾内千细胞 研究至今，人类还没有足够的证据表明肾脏组织中存在成年干细胞(ASCs)，但在其他成体器官中， 如神经、胃肠道、肝脏、皮肤以及毛发等已陆续发现有ASCs的存在，并能够分化为相应的组织细胞， 行使一定的功能。故仍有理由推测肾脏组织中可能存在ASCs。 131 成体肾脏中的边群(Side 表型以及功能却一直存在争议。Challen等发现在近端小管区域存在较多的sP细胞，在体外实验中这些 细胞具有血管生成和小管生成的作用，并能表达胚胎肾问质细胞的特征基因；将4E细胞注入缺血．再灌 注损伤后的小鼠体内，4E细胞能迁移到受损小管周围间质区域，提示成体‘肾脏组织中可能存在一种具 有胚胎间质细胞特征的间充质细胞，它们通过旁分泌作用影响周围的血管和小管上皮细胞，并能够分化 BrdU的细胞在肾乳头部位较为密集；在肾缺血修复过程中，这些BrdU阳性细胞能够进入细胞周期； 将这些肾乳头细胞注入肾皮质后，它们能够嵌入肾实质中。体外实验进一步表明这些乳头细胞能够像其 他干细胞一样自发形成球体，并能分化生成肌纤维母细胞、表达神经元标记的细胞以及无特征表型的细 胞；故作者认为肾乳头是成体‘肾脏干细胞的壁龛(nitch)。但是新近发表的一些研究并不支持该研究。 总之，有关肾脏成体干细胞的研究刚刚起步，仍需要大量的工作证实。 三、肾内成熟细胞 人体肾脏组织中至少存在26种不同类型的细胞，在一定条件(如损伤等)刺激下，这些细胞有可 能去分化转变为干细胞。虽然人类还没有直接的证据，但已有不少研究提供了一些线索。 1wano等以肾皮质小管上皮