细胞裂亡与其信号转导通路的研究.pdfVIP

细胞裂亡及其信号转导通路的研究 李电东 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050) 细胞死亡据其性质、起源和生物学意义区分为两种完全不同的类型：程序性细胞死亡 cell (programmed 烈损伤条件下发生的细胞死亡；细胞凋亡则是一种受基因调节的自主控制过程，在生物个体发育和 生存中起着十分重要的作用【1】，因此大量研究集中在凋亡的分子机制上。事实上，除了凋亡、坏死 celldeath，MCD)， 外，最近又发现一种新型细胞死亡方式【z_j，原文是有丝分裂细胞死亡(mitotic 或有丝分裂灾变(mitotic 成“细胞裂亡”。 1细胞裂亡的特征 1．1细胞裂亡概念的引入 细胞凋亡是维持机体自身稳定的基本生理机制，这一重要的生命现象内在地决定动物发育和组 织平衡【l】。细胞凋亡不仅出现在生理状态下，更与许多重要疾病相关联。细胞内外的许多刺激信号， 如紫外线照射、电离辐射、死亡受体与其配体结合、生长因子缺乏、抗癌药物、病毒感染、某些特 定癌基因或抑癌基因的过量表达以及对其它不可恢复损害的应答等均能诱导细胞发生凋亡反应。如 果这种受到严密调控的细胞自杀机制发生功能障碍或者失去控制，将有可能导致肿瘤、神经退行性 病变及其它的病理性变化。尽管诱发凋亡的信号和紧随其后的反应途径多种多样，但是，到目前为 止可将其大体分为两个主要途径。其一，依赖于caspase的途径。caspase在动物体中高度保守∽扪， 的途径。这一过程依赖于具有核酸酶、核酸酶激活因子、丝氨酸蛋白酶活性的前凋亡分子从线粒体 BEL一7402细胞和人乳腺癌MCF一7细胞的染色质发生有别于典型凋亡的快速、点状凝集，并且证明 这种凋亡是caspase非依赖性的[8】。人们在越来越多的实验中不断地观察到形形色色区别于典型凋亡 特征的有趣现象，如染色质异型凝集、琼脂糖凝胶电泳不出现DNA梯带等，于是开始疑惑这些所谓 的“不典型凋亡”是否应该大而化之地归为“细胞凋亡”的范畴。随着研究的深入和细化，“细胞裂亡” 的概念被提了出来。 1．2细胞裂亡现象的发现 细胞裂亡是指细胞经过一次有丝分裂后才开始死亡的现象。裂亡现象最初是在研究x射线杀伤 肿瘤细胞机理时发现的。用1．4 GyX_射线照射叙利亚仓鼠BHK21C13细胞，摇脱法选择性分离有丝 分裂细胞后，发现79％的克隆停』E生长，21％的克隆缓慢生长，停止生长的细胞出现多个微核并最 终死亡一1。用X一射线照射中国仓鼠卵巢细胞可观察到单细胞分裂12—23代后停止生长，并产生非均 352 nmol·L-1博莱霉素处 质的巨大细胞‘101。经H202处理的中国仓鼠V79细胞也可发生裂亡【11】。用10 理中国仓鼠肺成纤维细胞，可以观察到细胞以裂亡的方式死亡11 1．3细胞裂亡的基本特征 细胞裂亡是一种不同于细胞凋亡的死亡方式，它的发现丰富了细胞死亡机制的研究内容【3】。裂 亡与凋亡具有各自不同的形态学和生化学特征。凋亡细胞皱缩、变圆，脱离支持物表面；染色质凝 集、边缘化，形成凋亡小体；核小体连接区被活化的核酸内切酶特异水解；DNA修复被抑制；琼脂 糖电泳出现DNA梯带；流式细胞术检测往往可观察到凋亡特异的亚Gl期峰。细胞裂亡的特征主要 包括：G1／S期细胞关卡缺失或延迟；细胞阻滞于G2期；有丝分裂异常；细胞体积变大；形成多核细 胞；DNA出现多倍化；琼脂糖电泳的DNA泳带弥散等[1钠。在某些特定条件下，发生有丝分裂灾变 51。裂亡细胞偏离了正常的细胞周期，它们表现出 的细胞可以恢复有丝分裂而成为间期多倍体细胞[1 系。由此推测，启动内循环可能为那些抗性细胞提供了面对裂亡的另一个选择，从而使其有可能最 终存活下去。 2细胞裂亡分子机制研究 2．1细胞分裂和细胞裂亡的形态学与生化学特征 细胞分裂及细胞裂亡具有很多共同的形态学与生化学特征H61。细胞分裂过程中出现染色质凝集， 纺锤体形成及微丝骨架的重排，分裂的细胞会释放细胞外基质酶，细胞变圆，体积相对缩小