抑癌基因与肿瘤发生的研究进展.docVIP

抑癌基因与肿瘤发生的研究进展 段培鲁 摘要：抑癌基因正常情况下负责控制细胞生长和增殖当这些基因，或者当其产物失去活性时，可导致癌变。抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用这些基因，或者当其产物失去活性时，导致癌变。P53基因 3.1 P53基因的结构与功能 P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类 P53基因定位于17P13.1，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8、分别编码5个进化上高度保守的结构域P53基因5个高度保守区即第13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286编码区P53基因转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53KD，P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控在停泊生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加持续生长的细胞，其mRNA 水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调控P53基因的转录由P1、P2二个启动子控制P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点，对正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53 基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性P53的主要生物学功能是经过一系列信号传导作用调控细胞周期和诱导细胞凋亡，维持基因组和细胞稳定，抑制肿瘤生长，p53在细胞周期中起着“分子警察”作用。突变型p53基因起着原癌基因的作用，可促进肿瘤的发生、发展[14]。 3.2 P53基因P53基因目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结 肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变最高，不同种类肿瘤不同，如结肠癌和乳腺癌有相似的流行病学(包括地区分布和危险因素)，但P53突变谱并不一致Hermeking[15]有关p53与miRNA关系的综述，将抑癌基因p53与目前研究最热的miRNA联系起来，引起了广泛的关注。miRNA是生物体内源性长19—30bp左右的非编码RNA，通过特异性结合信使mRNA，导致mRNA的降解或翻译抑制，从而对基因的表达在转录后水平上进行负调控，从而参与调控细胞的增殖、分化及凋亡，这对肿瘤或肿瘤细胞的产生有密切关系，在人类肿瘤细胞中，miRNA的总体水平低于正常细胞的水平，因此，人们推测miRNA与人类肿瘤的发生有关，miRNA具有抑制肿瘤形成的功能。Meletis等[16]的研究表明p53在脑的成体神经干细胞中表达量比其他细胞中要高，p53可以抑制成体神经干细胞的自我更新；在p53缺失的小鼠体内，其神经干细胞的多种细胞周期因子功能失活，尤其是p21的表达最明显下降，p21可以抑制G0到S及G2到有丝分裂的转换，是细胞周期的负调控因子，是造血干细胞自我更新的负调控因子，因此，也表明p53是组织及肿瘤干细胞自我更新的负调控因子。同样，邓宏魁实验室最近的研究表明：p53与干细胞的存活及分化密切相关。人胚胎干细胞hESC容易自发凋亡或分化，不易保存及培养，而该研究表明减少p53的表达可以降低hESC的凋亡、分化及分化速率[17]。对于不易凋亡的、生命力极强的肿瘤千细胞来说，p53蛋白表达及其基因突变情况如何? p53蛋白表达及其基因突变与肿瘤T细胞的产生有没有关系，关系如何? 这监都是尚未阐明的问题。随着下细胞、肿瘤干细胞研究的逐渐深入，这些问题将会逐渐被阐明，对于人们明确了解肿瘤的发生机制及采取相应的治疗措施具有重要的指导意义。 4.抑癌基因DAPK与肿瘤发生 4.1 DAPK的结构与功能 凋亡相关蛋白激酶(death-associated proteinkinase,DAPK)基因是Deiss及其同事1995年首次发现[18]，定位于人类染色体9q34.1，分子量160 kDa。它是一种钙离子/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节细胞的生存和凋亡及抑制肿瘤的作用。DAPK的结构包括一个核心的激酶区、钙离子/钙调蛋白结合区、锚蛋白重复序列区、P-环、细胞骨架结合区、死亡区和富含丝氨酸的尾部七个部分。核心激酶区位于钙离子/钙调蛋白结合区与N-端之间，由11个丝/苏氨酸结构组成，还含有一个保守的赖氨酸残基，该