TET2基因和白血病研究进展.pdfVIP

TET2基因与白血病研究进展 王敬毅1崔兴1王琰1刘奎1徐瑞荣1(通讯作者) (山东中医药大学附属医院血液科山东250011) 摘要：TET2基因是Tet家族三种蛋白的其中之一，是一种渐进保守的加双氧酶，能够催化5．mC 在造血干细胞中表达最多。研究发现在髓系及淋巴系肿瘤中TET2突变很常见，这为进一步研究血液 系统肿瘤特别是白血病打开了新的思路。现将TET2基因与白血病相关研究做以下综述。 关键词：Tet2白血病研究进展 1、TET基因家族 2008年首次报道TET2在MPN中表达以来，该基因突变在恶性血液病中的作用越来越受到重 体tOO；1 其功能基本吻合，除Tet3位于细胞质与胞核外，Tetl、2蛋白主要定位于胞核。报道显示，Tet蛋白 亚细胞定位也可随活化诱导胞嘧啶脱氨酶在细胞质与胞核间的穿梭而改变【8】。 2、TET2基因 2．1 淋系多能组细胞，并且通过Bac克隆和荧光原位杂交技术发现伴随4q24断裂点的0．5一MB大小的缺 为包含最小缺失／纯合性区域。TET2含11个外显子，基因长度为150kb，并且在体内广泛表达，有发 生功能缺失突变的潜能。在未分化的ESC与造血组织特别是粒系中表达较古【1l】。在小鼠ESC中， 骨髓、脾、肝、肾等多个器官基因组5hmC消失【12】。研究表明，TET2也可通过与 以调控基因表达【13】。 2．2TET2可能与机体正常造血调控密切相关。研究表明，TET2基因敲除的小鼠造血干／祖细胞 109 失的小鼠HSC自我更新能力增加、髓系增生和髓外造血增加【14】。小鼠TET2酶活性失活导致早晚期 造血受阻，髓系与淋巴系分化障碍【15】。有报道，敲除人脐血CD34+细胞TET2基因时，细胞易于发 生粒单核祖细胞分化，但终末粒系分化减少，单核细胞增加，红系与淋巴系分化均受阻116】。由此看 达。同时由于TET2表达缺陷出现时HSPC增殖能力增强和细胞分化受阻，也提示TET2功能丢失可 能与HSC转化有关。 2．3 制一直都很神秘，直到发现Tet蛋白的去甲基化功能。研究发现Tet基因家族可催化5mC氧化为5． 研究发现，维生素C可作为TET酶的辅因子从而促进5-hmC的生成，提示维生素可促进主动去甲 基化酶的表达从而促进主动去甲基化过程0191。 3、TET2基因的调节 R仆IF)与髓系分化和骨髓恶性肿瘤有关的蛋白也能够促进TET2降解【21】。更深入的研究将会指出 传控制。这种调节模式可以解释5-hmc在组织特异性的不同分布和在组织分化，肿瘤转化性，环境 B—cellfactor1)相互作用控制 暴露等方面的动态变化。除了OGT和IDAX，Tet蛋白与EBFl(early 去甲基化。维生素C能够与Tet酶的羧基端和催化区相互作用，能够促进Tet基因的折叠和二价铁 4、TET2基因突变与白血病 TET蛋白基因突变或结构异常与造血系统恶性密切相关[24]。其突变多发生于基因外显子3 和11，有缺失、插入、无义、错义等类型，突变后常产生截断蛋白导致TET2酶活性丢失。TET2 在白血病发生中主要表现为抑癌基因功能，可抑制HSPC异常自我更新，当其功能丢失时可能参与 等基因突变，提示白血病形成的不同阶段，TET2可能连同其他基因的异常一起共同作用导致白血病 发生【25】。在多个急性髓系白血病(acutemyeloid 基转移酶MLL基因融合的现象[26]o在骨髓增生性疾病(myeloproliferativedisorders，MPD)或骨髓 增生性肿瘤(myeloproliferative 110 繁的骨髓增生异常综合症(myelodysplastic 中鉴定出TET2基因突变，且与临床症状密切相关，因此可作为一种良好的诊断分子标志物‘32J。Tefferi 5 潜在相关的)突变共存，包括PML—RARA、MPLW 36例没有完全缓解的Aml患者中有19例(10％)检测到TET2突变。在111例完全缓解的患者中， H等【351对427例Aml患者进行 TET2突变仅与NPMl突变有一定关系与其