非天然氨基酸的手性合成和在多肽药物研发中的应用.pdfVIP

非天然氨基酸的手性合成及在多肽药物研发中的应用 Chiral Synthesis and Application of Unnatural Amino Acids in Development of Peptide Drugs 王 锐 Wang Rui 兰州大学基础医学院，甘肃省新药临床前研究重点实验室， 功能有机分子化学国家重点实验室， 兰州 730000 摘要：针对多肽药物在临床应用时所遇到的稳定性差、血脑屏障通透能力差以及毒副作用等 难题，通过将构建的非天然手性氨基酸引入到多肽药物中进行结构改造和构效关系的研究， 最终设计并筛选出具有临床应用价值的多肽药物。本文主要基于我们研究组的工作，对非天 然氨基酸的手性合成及在多肽药物中的应用进行整理和总结。 多肽药物广泛用于内分泌、免疫、神经、肿瘤、细菌病毒感染等疾病的诊断与治疗[1] 。 由于具有生物活性高、药物剂量小、产业化开发优势明显等诸多优点，多肽药物已成为当前 国际新药研发的重要方向之一。我们以多肽药物化学和化学生物学的理论为指导，对内吗啡 肽、神经肽 FF 、速激肽、穿膜肽和抗菌肽等具有医药应用前景的多肽进行了全面系统的构 效关系和化学修饰研究，以期筛选出具有临床应用价值的先导多肽类药物[2-12] 。然而，仍有 诸多因素限制这些天然多肽成为临床用药：1）易于酶解而导致代谢稳定性差、半衰期短；2 ） 相对于小分子药物和大分子蛋白药物，治疗活性有待提高；3 ）通透血脑屏障差；4 ）缺乏靶 向性而产生一定的毒副作用；5 ）仍可能产生一定的免疫反应。引入非天然氨基酸结构单元 是一种非常有效的方法以克服天然多肽类药物的内在缺陷。本文主要对非天然氨基酸的手性 合成及在多肽药物中的应用进行综述。 1 非天然氨基酸的手性合成 氨基酸是多肽药物最基本的构建单元，将非天然氨基酸引入多肽药物内，可显著改善多 肽药物的稳定性、提高多肽药物通透血脑屏障的能力以及降低多肽药物的毒性[13] 。因而发 展新型的多功能的非天然氨基酸砌块对于多肽药物的研发有着十分重要的作用。到目前为 止，不同构型的光活非天然氨基酸合成仍是一项具有挑战性的工作。我们通过利用不对称合 成技术发展了非天然氨基酸类砌块的高效合成方法，实现了不同构型（L 或 D 型）的 α、β、 γ-氨基酸及磷代氨基酸和各种不同位点取代系列氨基酸的高效、便捷、经济和绿色的合成。 我们实验室发展起来的几类非天然氨基酸的手性合成方法如下： 1）基于新型松香胺-手性硫脲双功能催化剂的合成以及高效的催化体系的建立，利用不 对称合成的策略，我们成功地发展了多种光活非天然氨基酸的合成方法。特别是采用双手性 控制的不对称合成方式，能够便利地在相同的有机催化条件下，高效地合成了多种不同构型 的光活非天然氨基酸。例如：不同构型非天然 α-或 β-脯氨酸类，不同构型非天然 α-氨基酸 类，不同构型非天然 β-氨基酸类，不同构型非天然 γ-氨基酸类，不同构型非天然 β-羟基-α- 氨基酸类，羟基取代的非天然 β-氨基酸类，以及具有重要药物活性的非天然手性氨基酸模 块类等[14-20] 。 2 ）我们通过一系列初期研究，成功发展了一个催化体系，用于亚磷酸酯，二取代氧磷 对不饱和羰基化合物和亚胺的不对称加成反应，得到的产物可以很容易衍生成各种氨基膦酸 [21-26] 。 3 ）C-H 活化一直以来都得到有机化学家的青睐。我们从甘氨酸酯出发，通过 α-C-H 的 活化与 β-酮酸酯的 α- H 在 2,3-二氯-4,5-二腈基苯醌（DDQ ）作用下实现氧化偶联从而一步 构建一个新的 C-C 键，从而在甘氨酸的 α-位引入各种烷基，最终实现各种 α-烷基化的非天 然氨基酸的合成。底物范围的拓展发现各种取代的甘氨酸酯以及各种取代的β-酮酸酯（包 括直链以及环状的）都可以适应此反应体系而得到相应的 α-烷基非天然氨基酸类似物，接 着通过简单的处理可以得到我们的目标产物 α-烷基-α-氨基酸[27] 。此外，选择性的活化 SP3 杂化的 C-H 键来构建一个新的 C-C 键的方法提供了一种最有效最直接的策略来合成各种复 杂的分子。我们发展了一种有机小分子催化剂/金属催化剂共催化的催化体系来实现三级胺 α-位 C-H 键的不对称烯化。通过这种方式构建的 C1-烯化的四氢异喹啉可以进一步应用于各 种天然产物的全合成以及各种药物分子的进一