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关注抗凝治疗的出血并发症 首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波 抗凝治疗的主要并发症是出血。接受口服抗凝剂华发林或肝素治疗的患者均有一定的出血的发生率。了解出血的危险因素并合理应用抗凝药物可以降低出血的风险并改善患者的预后。 1 华法林 口服维生素K拮抗剂华法林引起出血的主要危险因素是抗凝治疗的强度，此外患者自身的特点、伴随用药情况以及治疗的时程也是并发出血的危险因素[1]。 1.1 抗凝治疗的强度 对深静脉血栓形成、生物性心脏瓣膜置换术、机械性心脏瓣膜置换术、缺血性脑卒中和心房颤动患者的研究中已经发现抗凝强度与出血的危险之间有强烈的相关性。在这些随机临床研究中，随机接受华法林治疗的患者，国际标准化比值（INR）控制在大约2.0～3.0之间者，其大出血的比INR＞3.0者发生率几乎低一半。不考虑治疗的适应证，抗凝强度是颅内出血的最重要的危险因素[2]，在一项对照性研究中发现，INR每增加1，颅内出血的危险增加1倍。在多数情况下，将INR值控制在2.0～3.0应该是合理的选择[1]。 INR的变动情况反映了抗凝效果的强弱波动，出血频率的增加与此有关。因此改善抗凝剂的稳定性（尽量减小INR的波动）将增加维生素K拮抗剂的安全性和有效性。有研究显示，成立抗凝门诊以及患者通过自我检测实行自我管理，可减少治疗中INR值的波动，有助于减少出血并发症。 1.2 患者的特点 越来越多的证据表明年龄是大出血的独立危险因素。多因素分析显示年龄＞75岁是独立导致原发性出血（指与器官损伤无关的出血）的唯一变量。而且，在老年患者中颅内出血的危险也明显增加，特别是那些年龄≥75岁且INR高于治疗水平者。既往出血史已经被报告是随后发生出血的危险因素。有非出血性胃溃疡病史的患者服用华法林，胃肠道出血的发生率并没有明显增加，但仍建议该类患者小心应用华法林并注意观察大便颜色。一些研究发现女性患者接受华法林治疗出血的发生率增加，但另一些研究却没有发现性别与出血危险之间的关系。肾功能不全、酒精中毒或肝病均增加长期应用华法林治疗时出血的危险。 1.3 伴随用药情况 环境因素例如药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学[1]。因此应用华法林的患者在加用或停用任何西药或草药期间应更频繁的监测INR，而一般情况下的监测周期为4周。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体代谢的药物尤其要引起重视。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体的清除，每种药物均可明显增强华法林的抗凝作用。与之比较，西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林的抗凝作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥酸盐、利福平、卡马西平可抑制其抗凝活性。 药物可以通过对维生素K依赖性凝血因子合成抑制，使清除增加，或通过干扰其他凝血途径影响华法林的药代动力学[1]。二代和三代头孢菌素类抗生素可通过抑制维生素K环的互变增强华法林的作用,甲状腺素通过增加凝血因子的代谢增强华法林的抗凝作用，而氯贝特通过未知机制增强华法林的抗凝作用。1.5g/d的水杨酸和乙酰氨基酚可能通过作用于细胞色素P450增强华法林抗凝作用。肝素也可增强华法林作用，但治疗剂量仅轻度延长凝血酶原时间（PT）。目前还不清楚红霉素是通过何种机制增强华法林抗凝作用的。磺胺药物及几种广谱抗生素通过清除肠道菌群使维生素K缺乏症恶化，增强华法林的抗凝效应。 阿司匹林、非甾体类抗炎药、大剂量青霉素等药物可通过血小板抑制作用增加华法林相关的出血风险。其中，阿司匹林由于其应用广泛及作用时间持久最为重要，即使应用华法林时平均INR控制在较低水平，同时应用阿司匹林也与出血的高发生率有关[3]。对正在服用华法林的患者根据病情需要加用阿司匹林和氯吡格雷时，临床医师如何取舍是个难题。例如服用华法林的患者置入支架后，若同时应用华法林、阿司匹林和氯吡格雷则大出血的风险增加，如果停用华法林，脑中风等血栓栓塞性疾病的风险增加，如果不用阿司匹林或氯吡格雷则心脏缺血事件的风险增加[4]。目前尚无随机临床试验数据明确这类患者的最佳治疗措施。因此，治疗决定一般都是个体化，应综合评估具体患者出血和血栓栓塞的风险。 2 普通肝素 普通肝素（UFH）通常以低剂量皮下注射来预防静脉血栓形成（预防量UFH），较高一点的剂量用来治疗急性VTE或急性冠状动脉综合征（治疗量UFH），极高剂量的UFH用在心脏外科手术中。UFH通过抑制血液凝固，干扰血小板功能及增加毛细血管通透性而诱发出血[5]。UFH也能够产生血小板减少症，但这是很少见的引起出血的原因。