心脏重塑中的作用综述.pdfVIP

238 肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂在心脏重塑 及其相关疾病中作用的研究进展 任满意、张小娟综述，钟敬泉审校 摘要心力衰竭的病理生理基础是心脏重塑，它能造成心肌细胞增殖、肥大、坏死、凋亡、自噬、问质纤维化、 心室扩张和收缩功能不全等结构和功能的改变。研究表明肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)通过与它 的受体成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14(Fnl4)结合参与了这一过程。 关键词肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂；成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14；心脏重塑；机制 心力衰竭(心衰)是一种复杂的临床综合征，它是 在细胞内质网合成初是一种膜结合蛋白，很快被氟林蛋白 由任何能损害心室充盈或射血的心脏结构和功能异常 酶水解成具有生物学特性的由156个氨基酸构成的可溶性 所致。心衰的病理生理基础是心脏重塑。心脏重塑被定 片段|l’“1o 义为基因组表达、分子、细胞及问质的改变所造成的业 迄今为止最小的肿瘤坏死因子受体超家族成员”31。人类 已为临床所证实的在损伤后心脏大小、形状及功能的改 变。在细胞水平，心脏重塑表现为心肌细胞增殖、肥大、 的I型膜蛋白【】41。它随后被信号肽水解成由102个氨基酸 坏死、凋亡、自噬、纤维化、增长的胶原纤维和成纤维 组成的细胞表面受体””。 细胞增殖。心肌细胞是参与心脏重塑过程中的主要细 TWEAK广泛表达于各种组织和器官，如心脏、血管、 胞。其他的成分包括间质、成纤维细胞、胶原和冠状动 胰腺、小肠、大脑、肺、卵巢和骨骼肌，在肝和肾也有低 脉血管。 水平的表达【l”。在心脏、肾、肺及胎盘可见Fnl4信使核糖 作为肿瘤坏死因子超家族的新成员之一，肿瘤坏死 因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)是一种近来已明确具有mRNA或蛋白可表达于心肌细胞”“”l、人内皮细胞”3’181和 多种功能的细胞因子，它能调节多种生物学过程包括增 平滑肌细胞【20】，此外，Fnl4mRNA还可表达于心肌成纤 生、迁移、凋亡、分化、血管生成和炎症”Io TWEAK通维细胞1211。 过与它的受体成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14 2在心肌肥厚中的作用 (Fnl4)结合发挥作用。这种结合能够激活各种细胞内的信 血流动力学容量负荷过重会发生离心性肥厚，而压 B(NF—K 号通路包括经典和非经典的核转录因子K B)通 力超负荷会导致向心性肥厚。心肌细胞肥大导致胚胎基因 路【2J和有丝分裂原活化蛋白激酶通路【3】。 激活和再表达，进而促进已经衰竭的心肌细胞发生收缩功 研究表明TWEAK／Fnl4轴与多种心血管疾病密切相能不全。从表达全长TWEAK的成年小鼠上分离的心肌细 关，这些疾病包括心衰、心肌梗死和高血压[4-101。本文将胞证实细胞的肥大伴随着心肌的伸长和细胞宽度的减少， 总结已有的证据，对TWEAK／Fnl4在心脏重塑及其相关 并且表现出细胞缩短减小和细胞松弛延长，和对照组相 疾病中作用的研究进展做一综述。 比，全长TWEAK转基因小鼠的心脏重量与体重之比明显 l肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂和成纤维细胞生长因子 增加，TWEAK诱导的左室心肌离心性肥厚不依赖于心肌 诱导早期反应蛋白14的结构与表达 细胞的肿瘤坏死因子信号通路，但至少部分依靠Fnl4来 激活NF—KB通路””。而另一项动物实验证实，结扎肺动 1997年，Chicheportiche等研究发现，TWEAK基因 脉后压力超负荷所致的右心室向心性肥厚在敲除Fnl4基 位于染色体17p13．1上，由249个氨基酸组成，是一种II 型膜蛋白，其N端包含疏水键，允许其N端插入细胞膜， 因的小鼠要比对照组减轻很多，因为实验组心肌细胞的 c端胞外区域包含其受体结合位点”“。因其具有由B夹 大小显著小于对照组旧l。众所周知，有丝分