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Drugevaluation,2004Vol.1No.5 .工艺研究 · 清洁验证中的微生物问题 — 设备表面微生物限度的制定及其检验 陈雯秋 (华瑞制药有限公司质量保证部，无锡,214092) 中【图分类号】R117 [文献标识码】A [文章编号」1672-2809(2004)05-0380-03 在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进 行干燥，或者下批产品原料中含抑菌剂，会大大减少 行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。通 残留微生物的数量;而如果设备存放期间有适宜的 过有效的清洗，可将设备表面的残留物减少到不会 生长条件，或产品原料中有促进微生物繁殖的营养 影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。清洁验 物质，则会使之急速增殖;另一种情况是残留微生物 证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按 为抱子(即便在干燥的设备表面亦能存活)，或者下 规程清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁 批产品是干品(水分极低)，此时微生物数量则不发 标准[，]。 生显著的改变。 清洁后设备表面的残留物质，可分为化学物质 1 微生物限度的制定方法 和微生物两大类。有关法规都要求在清洁验证中合 1.1微生物限度的理论推导3[1 理制定化学残留物质和微生物残留的限度。化学 由于微生物的特殊性，清洁验证中设备表面残 物质一般有活性药物成分、降解产物和清洁剂等，制 留微生物限度的制定方法与化学残留物有所不同。 药企业一般能够根据最低日治疗剂量、最小批量、成 本文分三种情况来讨论微生物限度的制定方法。第 品的杂质限量等参数制定出适宜的限度。设备表面 一种情况:下批产品的原料及其生产过程既不引起 残留的微生物水平，对于产品质量尤其对无菌制剂 微生物的增殖，也不造成微生物的减少。第二种情 的影响不可小觑，虽然多数法规也强调了其重要性， 况:下批产品生产前设备不灭菌，而产品将接受最终 如FDA在 清《洁验证的文件指南》中指出:无“论采 灭菌。第三种情况:下批产品生产前设备需灭菌。 取何种清洁方法，设备清洁的微生物问题都必须加 第一种情况:因下批产品的原料和生产过程不 以考虑……，特别要采取措施防止在设备存放期间 引起微生物数量的变化，因此残留微生物限度的设 的微生物繁殖。”但对于微生物的残留限度，却少有 定方法同化学残留物。首先确定下批产品的成品微 文献提出合理的制定方法。由于微生物性质的特殊 生物限度。一般以每克产品中允许的菌落数(CFU) 性，其限度的制定的确有一定难度，本文旨在为制药 计。之后，根据下批产品的最小批量和设备表面积， 企业提供一个思路，而在实际的清洁验证中还需要 计算单位面积的微生物限度 (假设产品被均匀污 结合产品要求和生产情况酌情制定。 染)。 微生物与化学物质的性质截然不同。化学物质 如何确定下批产品的微生物限度?有两个相关 具有数量上的“不易变性”，可以假设清洁后残留在 信息源，一个是药厂关于该产品的成品质量标准，一 设备表面的化学物质全部转移到下一批产品中，而 般会有微生物限度的要求。另外可参考USP(1111) 对于微生物来说，从上一批清洁后到再次生产前的 非“无菌药品的微生物要求”中相关的描述。例如: 设备存放期，表面残留的微生物会有数量上的变化; 固体口服制剂:续1000CFU/g 开始生产后，从设备表面汇人下批产品的微生物，其 液体口服制剂:(100CFU德 数量可能会再次发生变化。例如:清洁完毕对设备进 局部用药:;100CFU/g 作者简介:陈雯秋，女，执业药师，从事工艺开发和工艺验证等 药品评价 2004年 第 1卷 第5期 确定了成品的微生物限度后，然后要考虑该限 第三种情况:下批产品是无菌操作，因此设备本 度中究