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上一课重点内容回顾 主要的概念： 遗传标记 第十四章 表观遗传学 第一节 DNA甲基化 一、DNA甲基化及其特点 三、甲基化的功能---参与基因的表达调控 一般来说，DNA甲基化与基因表达呈负相关，不仅启动子区高甲基化与基因表达呈负相关，基因内部的甲基化与基因表达也存在着弱的负相关。 在体外，已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达。相反，许多内源基因在经甲基化抑制剂处理后被激活。 例1：DNA甲基化与基因组印记 遗传印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。 例3、DNA甲基化与胚胎发育 胚胎在发育和分化过程中，DNA序列并没有改变，但在特异性组织和器官中基因表达有特定的模式，研究表明这种遗传外改变与DNA甲基化有关。 例5、DNA甲基化与X染色体失活 染色体失活受基因Xist的调控。 Xist基因转录产物DNA长15kb ，能将整个X染色体覆盖 ，使其失活。 在失活的染色体上，大部分CpG是甲基化的，在活化的染色体是非甲基化的。同时 , Xist基因5′端在活性X染色体中是完全甲基化的，而在失活X是非甲基化的。 四、DNA甲基化调节基因表达的机制 DNA甲基化调节基因表达有三种可能的机制： (1) CpG岛的甲基化干扰了一些转录因子(TF)与基因调控区的结合，这可能是因为甲基从DNA 分子的大沟中突出，阻止了转录因子与基因相互作用。已知许多转录因子都对其同源结合位点的甲基化敏感。 (2) 甲基化DNA与甲基化DNA结合蛋白结合，甲基化DNA结合蛋白阻碍转录因子的结合从而抑制基因的转录。 如MeCP1(甲基CpG结合蛋白)与DNA甲基化区域相结合。然后通过改变某些区域的结构间接地阻止基本转录因子与DNA结合。 (3) DNA甲基化改变染色质结构，从而调节基因的转录。 如组蛋白H1及H1家族的一些蛋白(如磷酸化的MDBH-2) 可改变染色质结构，并可抑制卵黄生成素Ⅱ基因的转录。已证实DNA甲基化与组蛋白去乙酰化正相关，而乙酰化是调控基因表达的一重要方式。 一、印记的发现 一、印记的发现 Helen Crouse于1960 年在昆虫中首次提出 一、印记的发现 McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984)： 种质细胞在受精发育过程中 雄原核替代雌原核 胚胎组织 雌原核替代雄原核 胎盘组织 一、印记的发现 DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991)： 父系敲除，则发育成的动物个体小 母系敲除，则动物的个体没有变化 雌性敲除小鼠，它们后代的个体大小也没有变化 进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后，Igf2不 再表达 一、印记的发现 1993年Rainier等和Wgawa等首次发现基因组印记也存在于人类，印记松驰或缺失可能导致癌症； 90年代末到现在，相继在羊、牛和猪等家畜中也发现印记基因的存在，一些印记基因还是重要经济性状的主效基因，对家畜的胚胎发育和出生后生长起着重要的调控作用； 一、印记的发现 迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印记的物种还有有袋类动物和种子植物。而在鸟类、鱼类、爬行类和两栖动物中普遍认为不存在印记。 二、印记基因的特点 (1) 印记基因成簇存在 印记控制中心(imprinting control elements，ICE) 交互印记 二、印记基因的特点 (3)差异甲基化区域 二、印记基因的特点 (4)印记具有组织及发育阶段多态性 小鼠Dcn仅在胎盘中为母系表达，但在15.5天后的胎儿组织中则表现为双亲表达(Mizuno et al., 2002) 人KCNQ1基因在多数组织表现为父系印记，但在心脏中则表现为双亲表达(Lee et al., 1997) 小鼠Grb10基因在多数组织器官中是父系印记，但在大脑中是双等位基因表达，而成体的大脑中则倾向于父本等位基因表达(Hikichi et al., 2003 ) 二、印记基因的特点 (5)印记基因遗传印记的保守性 即大多数印记基因在不同的物种中印记状态与印记方向一致； 如PEG10基因在人、鼠、牛、猪、羊等物种中均表现为母系印记。 (2)、Igf2r和Air的印记盒调控模式 (3)、XIST基因的反义转录调控模式 在二倍体中，一些有害的退化性突变被隐藏而在单倍体中则显现出来，因而对生物而言，保持两套染色体较一套染色体更有利。 1、冲突假说 基因作为选择的单位，通常编码一种“自私”策略，以使自身能够生存并传