移植物抗宿主病.doc

移植物抗宿主病 移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植后的一个常见而又重要的并发症。尽管使用免疫抑制剂预防GVHD，甚至供体是HLA“完全”相合的同胞，GVHD仍可能发生。GVHD是受体抗原递呈细胞（Ag-presenting cells, APC）和供体成熟T细胞相互作用的结果。1955年，Barnes和Loutit首先报道了发生在动物体内的GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病或runt病。直到20世纪50年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮肤异常、腹泻等症状是由于具有免疫活性的细胞进入无免疫活性的宿主体内所致，GVHD这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。GVHD是异基因造血干细胞移植、供体淋巴细胞输注（DLI）的常见并发症，大部分接受异基因造血干细胞移植的受者都会经历不同程度的GVHD，因而GVHD依然是目前困扰异基因造血干细胞移植成功的主要障碍。根据GVHD发生的时间，可分为急性GVHD (aGVHD)和慢性GVHD (cGVHD)。一般100天以内发生的为aGVHD，100天以后发生的为cGVHD，但cGVHD也可在100天以内发生aGVHD也可迟至移植后4～6月发生。aGVHD可直接演变为cGVHD，没有明确的间隔期，亦可在aGVHD完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有aGVHD，也可单独出现cGVHD。 急性移植物抗宿主病 aGVHD分为移植后100天内发生的经典aGVHD和持续、复发及晚发性aGVHD（移植后100天以后）两种类型，兼有aGVHD和cGVHD临床表现者为“重叠综合征（overlap syndrome）”。 【发病机制】 1966年Billingham将发生GVHD的条件定义为：①移植物中需含有免疫活性细胞成分；②宿主必须具备供者移植物不存在的异体移植抗原，这些异体移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；③宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。 在aGHVD的发生过程中，由于细胞因子的产生，T细胞亚群和效应细胞之间的相互作用是非常复杂而且是多步骤的过程，到目前为止，人们普遍接受的aGVHD理论可以概括为一个3步骤的过程。第一阶段宿主上皮细胞和内皮细胞损伤招募供体T细胞，第二阶段，在这样的炎性环境中，供体T细胞，T细胞增殖aGVHD的发生。第一和第二阶段GVHD信号传入阶段第三阶段T细胞通过特异性和非特异性机制，α、IL-1等损伤宿主组织。aGVHD的三阶段的模型可以总结如图18-1。临床上已经观察到自体造血干细胞移植后也可以发生GVHD，表明Billingham的第二个条件还应包括宿主不适当的识别自身抗原，激发移植物抗宿主反应，而细胞因子的释放将此反应进一步放大。 【危险因素】 Kolb等于2004年报道：根据移植种类、GVHD的预防方案以及疾病本身等因素，aGVHD的发生率为35%70%。HLA差异是引发aGVHD的主要因素，其他相关的因素包括年龄、性别、次要组织相容性抗原、干细胞的来源和数量、预处理的强度、GVHD的预防以及移植物处理的方式如T细胞除去等。能够预测GVHD的因素见表18-1。aGVHD发生率没有区别，而减低剂量预处理（RIC）的移植较清髓性移植的aGVHD发生率要低。 表18-1 GVHD的影响因素 供体 受体 HLA相容性（亲缘/非亲缘） 年龄 性别不合（女性供给男性） 预处理方案 异基因免疫性（妊娠史，输血史） GVHD的预防 干细胞的来源（PBSCBMCB） CMV，微生物的环境 NK细胞的同种异体反应性 遗传素质 图18-1 急性移植物抗宿主病3阶段模型示意图 遗传素质并不是仅指HLA抗原的不相容性，最近的研究提示，与GVHD密切相关aGVHD与IL-10,TNF-a, IFN-γ相关；cGVHD与IL-10, IL-1a, IL-1Ra 和IL-6相关。同样，药物代谢基因的多态性也能够干扰预处理方案和GVHD预防药物的代谢，并且影响GVHD的发生率。 保护性的同种异体反应性：在HLA半相合的移植中，供体对受体的NK细胞的异基因的反应性可以减轻GVHD，并能增强GVL效应。当供体NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kill cells immunoglubine receptor, KIR）与受体血细胞（包括白血病细胞、APCs和T细胞）KIR配体不相合时，供体NK细胞就会针对受体血细胞产生作用，从而产生