肠三叶因子(ITF)促肠损伤修复机制的研究进展.pdfVIP

现代化中药制剂发展与中药药理学研究交流会 肠三叶因子(IIF)促肠损伤修复机制研究进展 宋宁 河南中医学院，郑州，450008 三叶因子(TFFs，Trefoil 带有三对二二硫键，呈“三叶草”襻状结构图案特征，也称P结构域，故将其命名为三叶肽。目前已发 胞保护作用，可促进肠上皮细胞增殖，减轻多种损伤因子介导的肠粘膜损害，因而在肠道自我保护 机制中l与据重要地位llJ。 lTF在肠道杯状细胞大量合成，能抵抗蛋白酶的消化，为上皮细胞提供理想的保护。离体和在 体研究表明，lTF在保护肠道粘膜的完整性、促进肠粘膜损伤后的重建与修复及在肠粘液细胞的抗 凋亡中都有着重要的作用。有关肠三叶因子作Hj机理的报道很多，涉及到以-卜．诸多方面的冈素。 1粘膜重建过程 肠粘膜屏障主要由紧密连接的粘膜上皮细胞以及粘液凝胶层组成。与外界环境接触中，肠粘膜 屏障功能具有阻J}=肠腔内有害物质如致病微生物、抗原和促炎因子进入血液循环的作用，从而维护 人体健康。当此功能由于各种原因如感染、缺血、溃疡、烧伤、急性胰腺炎等而损伤时即可引起肠 粘膜通透性增高，进一步引起肠道细菌移位和促炎因子大量释放，从而加重原发疾病，甚至诱发多 脏器功能衰竭的发生12J。快速修复是预防枯膜炎症发展的一个基本的过程13J。上皮的快速重建修复 首先是要通过临近的细胞向受损区域迁移而完成，其次，是重建一个紧密的枯膜屏障。这些必要的 早期修复过程发生在几分钟内，在广泛的炎症扩散之前，被定义为“重建”过程【3】，通常发生在胃肠 道，呼吸道，泌尿道上皮，胆囊上皮等。例如，胃的表层粘膜细胞发生迁移是在损伤后的3分钟内， 而肠细胞(不是杯状细胞)参与肠的重建过程则发生在损伤后的3个小时。在体内实验发现，重建 通过特殊的调节方式调整枯膜上皮的再生过程14J。 粘膜重建过程的第一步是改变细胞形态，变成一种特殊的迁移表型，即细胞由原来的柱状形态 (失去了极性)，变成了扁平的鳞片状(细胞在伸展)。这些迁移表型的出现需要改变细胞与细胞连 接及细胞骨架的再机化。第二二步是发生细胞迁移，覆盖裸露的基底膜。有许多生长冈子及细胞因子 15．6J、细胞溶质中的Ca2+17j、多胺埔J、金属蛋白酶、整联蛋白和某些纤连蛋白等参与调：肖细胞的迁移 过程。如粘着斑激酶(FAK)是细胞迁移信号转导通路中的重要激酶之一。FAK的活化依赖于整合 素和细胞外基质结合所引起的酪氨酸磷酸化。FAK--Src复合物介导栓蛋白磷酸化，并激活下游的细 上皮细胞重建紧密连接结构和细胞极性(形态学上的重建)；恢复屏障功能和形成跨粘膜上皮电阻(功 能上的重建)。这些紧密连接结构在恢复粘膜屏障功能中发挥了一定的作用。后者至少需要紧蛋白和 ZO．1酪氨酸的磷酸化。当粘膜损害程度扩大深入超过表层上皮时，粘膜就开始了启动进一步的修复 过程，包括增殖(损伤后1．2天)，血管发生pj，最后完成一个基本的正常粘膜形态的重建。 2 IIF加速粘膜重建过程 117 现代化中药制剂发展与中药药理学研究交流会 lTF参与了上皮重建的不同步骤，包括改变细胞与细胞的连接，调节细胞迁移，凋亡和血管生 成等。 2．1ITF改变细胞连接 有许多报道发现，ITF能够减少细胞与细胞、细胞问质的相互作用并且增加细胞的分散度Ilol。rrF 且导致他们破坏胶原质。同时通过减少E．钙粘蛋白、a，p连环蛋白水平02．J，ITF又能调节细胞间粘 性连接。许玲芬等Il3】探讨了n’F对血小板活化因W(PAF)引起肠黏膜屏障的破坏的保护作用，发 可引起肠黏膜屏障破坏，其机制可能和紧密连接蛋白的破坏相关；lTF可以通过改变紧密连接蛋白 的表达而部分恢复肠黏膜正常通透性，起剑保护作用。 2．2ITF和受体作用，诱导上皮细胞迁移和促进细胞增殖 研究发现，皮下注射少量的lTF就能表现出保护作用，这说明靶位点附近存在有ITF的特异受 体或转运蛋白。lTF和其受体结合后，可启动HT一29结肠癌细胞系细胞迁移机制，使HT一29细胞 的p．连结素和EGF受体的酪氨酸磷酸化。争连结素．钙粘连素．EGF受体复合体的磷酸化导致细胞问 粘连的破坏，细胞间失去粘连将使上皮细胞互相离移。近期试验114J检测水浸束缚大鼠胃粘膜，在早 期和晚期均发现ITF表达增强，故