调控细胞凋亡线粒体因素.pdfVIP

肿瘤病因学研究与中西医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 调控细胞凋亡的线粒体因素 季宇彬l，2t3，尹立1,2，3，汲晨锋l，2，3 ‘1．国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，黑龙江哈尔滨150076； 2．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076； 50076) 3．哈尔滨商业大学药物研究所博士后科研工作站，哈尔滨1 摘要：细胞凋亡是指一种受基冈调节的细胞自主控制的自杀过程，对多细胞生物体发育，组织稳态， 肿瘤监视，免疫系统功能等的维持有着重要意义。细胞凋亡虽由多种启动冈素调空，但凋亡的信号 转导通路却相当保守，目前为广大学者普遍接受的经典凋亡途径有两条lI．5】 ：一条为内源性途径，也称为线粒体途径：另一条为外源性途径，也称为死亡受体途径。本文将主 要从线粒体途径探讨调控细胞凋亡的线粒体冈素。 关键词：细胞凋亡线粒体冈素 细胞凋亡的调控是一种复杂的多水平的调控，由多种因素相互作用促进或抑制凋亡的发生。研 究发现，线粒体内包含一些物质与细胞凋亡有密切关系，如细胞色素C(Cy．t-C)、Ca2+、活性氧自由基 (ROS)等。线粒体对细胞凋亡的调控主要表现为：通过凋亡信号的刺激使的线粒体发生肿胀，膜通透 性发生改变，位丁线粒体内外膜之问的线粒体通透性转变孔道(MPTP)开放，由此发生一系列特异性变 入、细胞内氧化还原状态的改变等16-7]。不同的刺激信号传导最终集中剑线粒体上从而激活或抑制这 些事件的发生，再通过相戍的信号传导通路调控凋亡18．10]。冈此，线粒体在细胞凋亡的过程中起着非 常关键的作用。_卜．面本文将通过以下几个方面探讨调控细胞凋亡的线粒体闪素。 一、线粒体通透性转变孔与细胞凋亡 线粒体通透性转变孔(permeabilitytransitionpore，MPTP)是由多个蛋白质复合组成的位丁线 不同的细胞环境，MPTP可分为三种不同的状态，一种是完全关闭状态，线粒体跨膜电位完整；一种 是低水平可逆的开放状态，仅允许分子鼙低于300u的物质通过，线粒体跨膜电位可逆性降低，其功 能是转导电信号和钙信号；另一种是不可逆高水平的开放状态，能使得分子鼙小予1488u的物质通过 质自由通过，因此其本身并不能释放细胞色素C。当MPTP处于不可逆高水平的开放状态，将会导致 内膜两侧离子梯度消失，Aqm崩溃。线粒体的跨膜电位的消失标志着一个不可逆转的凋亡过程。那 些仅有极低的线粒体的跨膜电位的细胞，即使去除了诱导凋亡的刺激冈素，细胞还是会发生凋亡。 因此，可以认定线粒体的跨膜电位的消失较早地并且是不可逆转地决定了细胞凋亡的命运112】。近年 来的研究发现，UPTP短暂可逆开放可能介导细胞的正常的生理功能，如线粒体融合、线粒体的白噬 作用等1131。 由丁线粒体基质蛋向含量高，胶体渗透压大，而内膜通透性增加，使得水分子火量进入线粒体基 质，导致线粒体肿胀，内膜折叠。由于内膜面积远人于外膜，从而导致外膜破裂，使位丁．膜间隙的细 胞色素C释放。释放出的细胞色素C，则可能启动caspase通路，导致细胞调亡。同时，基质内的吡啶 核营酸(PN)外流导致氧化代谢减弱，氧呼吸降低114J，线粒体内抗氧化防御系统受损，从而易使线 粒体产生大鼙的ROS，Ca2+也会从基质通过释放剑线粒体外。田雪梅等115l通过实验证明：由于某种 凋亡刺激使Ca2’从内质网中被释放，可引起线粒体中Ca2+的超负荷，导致线粒体MPTP的形成、线 55 肿瘤病因学研究与中西医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 粒体跨膜电位(△邺)下降和母体膨胀破裂，最终导致细胞凋亡． 二、Cyt-C与细胞凋亡 Cyt-C是一分子质量为15000Da的一种水溶性蛋白，由105个氨基酸组成的多聚肽．在呼吸链 的激活需要Cyt-C。人部分调控细胞死亡的蛋白都有一个与细胞死亡不相关的重要功能，细胞色素c 也不例外。研究证实正常细胞的线粒体不释放Cyt-C，在止常细胞中，细胞色素c是唯一位于线粒体 膜间隙，并与线粒体内膜松弛结合的止铁血红蛋白。当细胞凋亡时，细胞色素C的弧细胞定位和功能完 全改变。凋亡信号触发线粒体外膜的