花生四烯酸代谢组学在动脉粥样硬化发生机制研究与应用.pdfVIP

146 专家论坛 j匕京大学转化医掌论坛暨中国动脉粥样硬化前沿论坛2012 花生四烯酸代谢组学在动脉粥样硬化发生机制研究中的应用 庞炜，张栩，李丹，朱毅(北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京100191) 代谢是生命活动中所有(生物)化学变化的总称，代谢活动是生命活动的本质特征和物质基础。因此，对代谢 物的分析向来就是研究生命活动分子基础的一个重要突破口。代谢组学是通过检测、量化和编录代谢组及其变化规 律，研究生物过程分子基础和机制的科学。它以组群指标分析为起点，以高通量检测和多元统计数据挖掘为手段，通 过生物体内所有代谢物进行定量分析确定代谢物与生理病理变化的关系。正因如此且作为系统生物的一个重要组成部 分，代谢组学在其诞生的近10年里已在功能基因组组学、药物毒理学、病理生理学和环境科学等学科领域的研究中 得到了广泛应用并取得了突出成绩，目前已经发展出了包括液相色谱串联质谱法(LC．MS．MS)技术与核磁共振波谱 (NMR)技术在内的多种代谢组检测分析方法。 与AS密切相关，我【訇近年来，AS的发病率也呈现逐年上升和年轻化的趋势。动脉粥样硬化斑块的形成过程主要包括低密 度脂蛋白及其代谢产物在内皮下空间的积累，巨噬细胞的浸润和血管平滑肌细胞的迁移与增殖”1。继而导致血管内膜增 厚、斑块形成、血管重塑和冠脉堵塞，造成急性心肌梗死。脂质代谢紊乱和炎性反应在动脉粥样硬化的病理过程中起 到很重要的作用。动脉粥样硬化是与遗传和环境包括饮食和习惯相关的复杂的多因素的疾病。 花生四烯酸(arachidonic acid)是5，8，ll，14一二十碳四烯酸的简称，属于n．6系列的人体必需多不饱和脂肪酸，简记 为20：4(n一6)。它是生物体内分布最广泛而且具有重要生物功能的一种多不饱和脂肪酸，是很多生物活性物质合成的 前体。在细胞内，花生四烯酸主要以磷脂化形式存在于细胞膜内表面。当细胞受到某种刺激时，在磷脂酶A2(PLA：) 的作用下被分解成游离形式释放到细胞浆中，进而在一系列代谢酶的作用下形成大量的具有较强生物活性的代谢物。 (Cytochrome 氧素等的双氧化酶。CYP酶是单氧化酶，包括表氧化酶和∞一羟化酶，表氧化酶分解花生四烯酸生成多种表氧．二十碳三烯 酸(epoxyeicosatrienoic 1花生四烯酸代谢产物在动脉粥样硬化发生机制中的作用 花生四烯酸及其代谢产物在人体的生理稳态以及许多重大疾病的病理生理过程中有非常重要的调节作用。已有研 究证实，其多个代谢产物与动脉粥样硬化的发生密切相关。 1．1前列腺素与动脉粥样硬化COX是花生四烯酸合成前列腺素(PGs)过程中的重要限速酶，该酶有2种亚型，即 COX一1和COX-2。COX．1是一种持续表达的结构型酶，在人体的血小板、内皮细胞、肾脏等几乎所有器官、组织、细 胞中都能检测到，参与胃肠细胞、血小板聚集及肾脏血流的生理性调节；COX一2属于诱导型酶，在生理状态下一般 不表达，只有当细胞受到刺激因素如生长因子、细胞因子(白细胞介素1、肿瘤坏死因子、转化生长因子、血小板衍 生生长因子、血小板活化因子)、腊多糖、肿瘤诱导剂(如佛波酯等)等后才被诱导表达。 G 在COX作用下，花生四烯酸代谢生成前列腺素G。(prostaglandin2，PGG：)，再生成前列腺素H： 管壁中主要依赖COX-2的催化作用产生前列环素(prostaglandinI：，PGI：)，在血小板中主要依赖COX．1和血栓素A，合 成酶催化生成血栓素A：(TXA：)。二者生物活性作用相反，TXA：有强烈的血小板聚集、血管收缩和促使平滑肌细胞的 迁移的作用，而PGI。则有很强的抑制血小板聚集和明显松弛动脉的作用。在正常的生理状态下，循环血中TXA，5f1]PGI， j匕京大掌转化医掌论坛暨中国动脉粥样硬化前沿论：Wr2012 专家论坛f 147 的水平处于相对平衡状态，这是维持血液循环畅通的重要因素之一。TXA：／PGI：失衡可导致血栓形成和组织缺血的一系 列生理机能的改变，一旦某些原因使TXA：／PGI：比值升高，就会诱发血小板聚集，释放5一羟色胺、血小板通透因子、平 滑肌细胞因子