多发性骨髓瘤与肿瘤血管靶向治疗的研究进展.pdfVIP

空堡鱼速堂苤壶!!!!至!旦笙翌鲞箜!塑垦堕!』堕!坐!!!!：垒四!型!!：!!!：塑，堕!：! ·363· ·综述· 多发性骨髓瘤与肿瘤血管靶向治疗的研究进展 吴侣蔡真 血管生成是指在原有血管网基础上，通过内皮细胞芽出 MM患者中比冒烟型MM和意义未明的单克隆免疫球蛋白 而形成新生血管的复杂过程，包括基底膜降解、毛细血管内 病(MGUS)患者明显增高。大量研究表明，由于肿瘤微环境 皮细胞的活化、增殖、迁移、管腔形成等多个步骤。1971年， 的变化，内皮细胞过度分泌和表达促血管生成因子，打破肿 Folkman 1。首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的 瘤环境中促血管生成因子和抑制因子之间的平衡，最终导致 假说，并被后续研究证实。多发性骨髓瘤(MM)是B细胞来肿瘤内的血管生成。促血管生长因子主要包括血管内皮生 源的浆细胞恶性肿瘤，其发病机制复杂。近年来，已有研究 长因子(VEGF)、促血管生成素及碱性成纤维母细胞生长因 发现，MM的发生、生长、代谢以及浸润转移都依赖新生的肿 瘤血管网“。针对肿瘤内血管生成的靶向治疗药物极有可 因子中最重要且研究最多的一个。VEGF家族有7个成员， 能克服传统药物的耐药和改善MM患者的预后。 一、肿瘤血管生成与MM 肿瘤血管是异常增生的血管，与正常血管相比，无论在 结构还是功能方面都有很多差异：MM新血管形成有两种 方式，一是来源于宿主的成熟血管内皮细胞，在周围环境中 的促血管生成因子作用下发生分裂、增殖，最后形成血管；另 功能。研究发现，在有症状的MM患者中，浆细胞主要分泌 外一种方式是来源于骨髓或循环系统中内皮细胞的前体细 VEGF．A，骨髓微血管和游离的内皮细胞主要分泌VEGFR一2， 胞，在趋化因子作用下定位于肿瘤缺血、缺氧组织，然后在某 些诱导因子的刺激下发生定向分化，形成成熟内皮细胞，并 在血管生成因子的刺激下发生增殖，最后形成血管样结构。 血管生成在MM中异常增多是由Vacca等川提出的，他发现信号通路介导内皮细胞存活，激活FAK和桩蛋白、 微血管密度(microvesseldensity，MVD)在出现临床症状的 表1促血管生成因子及其受体与功能 注：VEGF：血管内皮牛长因子；PIGF：胎盘生长因子；FGF：成纤维细胞生长因子；Angioprotein：促血管生成素 DOI：10．3760／cma．j．issn．0253-2727．2013．04．026 国际(地区)合作研究项目(81120108018) 作者单位：310003杭州，浙}Ii大学医学院附属第一医院骨髓移植中心、多发性骨髓瘤诊疗中心 通信作者：蔡真，Email：caizhenl@yahoo．170111 万方数据 ·364· P13K／AKt、MAPK信号通路介导内皮细胞迁移。”，最终促进2．蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bone— 血管形成。表1示主要的促血管生成因子及功能“。 黏结蛋白聚糖1(syndecan一1，CDl38)是跨膜黏结蛋白聚白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。硼替佐米主要通过 糖家族成员，由核心蛋白及其附着其上的3条硫酸肝素侧链 靶向作用于泛素一蛋白酶体系统(UPS)，抑制核因子NF—KB 和2条硫酸软骨侧链组成。最新研究发现，CDl38在MM来的活性，发挥抗肿瘤作用，已证实可成功治疗复发／难治以及 新诊断的MM患者：研究证明，硼替佐米除了抑制蛋白酶体 源的内皮细胞(MMEC)中表达，并能上调内皮细胞表达 VEGFR一2。该研究发现，CDl38刺激MMEC增殖、抵抗糜蛋白酶样活性外还可以抑制血管生成：Rocearo等“证实 MMEC凋亡、增强VEGF—VEGFR一2信号转导，与MM内血管临床上可达到浓度的硼替佐米能够时间剂量依赖性地抑制 生成密切相关…。 血管生成抑制因子在肿瘤血管生成中也发挥着重要的 作用。研究发现，在MM微环境中不仅过表达促血管生成因 向性和黏附性，抑制内皮细胞增殖、运动，抑制血管生成。研 究发现，硼替佐米不仅可以诱导内皮细胞凋亡、抑制