正交设计法优化1H_吲唑_3_羧酸的合成.pdfVIP

4 四川化工 　　　　　　　　　　　第 9 卷 　2006 年第 1 期 正交设计法优化 1H吲唑3羧酸的合成 侯长军 罗 斌 (重庆大学化学化工学院 ,重庆 ,400044) 霍丹群 (重庆大学生物工程学院 ,重庆 ,400044) 摘 　　要 　　以苯肼为起始原料 ,经过乙酰化生成乙酰苯肼 ,然后与水合氯醛 、盐酸羟胺 、硫酸钠反应生成 N乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺 ,经过 Beckmann 重排 、合环 、水解合成 1H吲唑3羧酸 。并采用正 交设计法考察了反应温度 、滴加时间、物料比及硫酸钠用量对其关键中间体 N乙酰氨基异亚硝基 乙酰苯胺收率的影响;此路线全程收率可达 545 % 。 关键词 :1H吲唑3羧酸 N乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺 合成 正交设计 　　1H吲唑3羧酸是一种重要的医药化工中间 率可达 545 % 。 体 , 由于其衍生物具有抗精子生成[ 1 ] 、抗关节炎[2 ] 、 [3 ] [4 ] 1 实验 抗肿瘤 及镇吐 等生理活性 , 日益受到化学和药 学工作者的重视 。 1 1 主要实验仪器及药品 关于 1H吲 唑3羧 酸 的合 成 , 已有 多 篇 文 献[ 5 —10 ] 论述 。在报道 的合成方法 中 , 分别 以靛 所用试剂均为市售化学纯或分析纯试剂 。 红[ 5 、6 ] 、N乙酰苯肼[7 ] 、邻硝基苯 乙酸[ 8 ] 、3氰基吲 主要仪器为 :JJ2 型磁力搅拌器 、H SG 电热恒 唑[9 ] 、4 , 5 , 6 , 7四氢吲唑3羧酸 乙酯[ 10 ] 为起始原 温水浴锅 、TX4 型显微熔点仪 、傅立叶红外光谱仪 。 料 ,通过不同的路线合成了目的产物 。其中 ,后三种 12 　合成路线 方法存在原料来源困难 、成本较高的缺点 。目前 , 国 内较多采用以靛红为起始原料 ,将靛红的碱性溶液 本实验的合成路线如图 1 所示 : 与亚硝酸钠溶液混合 ,在冷却下加至稀硫酸溶液中 进行重氮化 ,所得重氮盐溶液用饱和氯化亚锡还原 制备 1H吲唑3羧酸 。但此工艺路线存在收率较 低 ,产物难于分离制纯的缺点 。 本文在参照文献[7 ] 的基础上 ,选择以较简单的 苯肼为起始原料 ,通过乙酰化生成 N乙酰苯肼 ,然 后再与盐酸羟胺 、水合氯醛反应生成 N乙酰氨基异 图 1 　1H吲唑3羧酸的合成路线 亚硝基 乙酰苯胺 , 分离后在浓硫酸作用下进 行 Beckmann 重排及合环反应 ,生成的 N乙酰氨基靛 13 实验操作 红水解而得到 目的产品。并以制备其关键中间体 13 1 N乙酰苯肼的合成 ( ) N乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺的反应温度 A 、水 ( ) 在 250mL 三 口 瓶 中 加 入 苯 肼 265g 合氯醛滴加时间 B 、乙酰苯肼与水合氯醛的物料 (025mol) 、60mL 水及 60g ( 1mol ) 冰 乙酸配制 的 ( ) ( ) 比 C 、硫酸钠的用量 D 为四因素 , 以N乙酰氨基 异亚硝基乙酰苯胺收率为 目的指标 ,设计了四因素 50 %乙酸 ,搅拌下加热回流 4h ,冷却至室温 。析出 三水平正交实验