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激素与抑郁发病相关机制研究进展 陈娇1,2陈乃宏1 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京1000502.天津中医药大学，天津300193 摘要：抑郁症是一种情感障碍性疾病，临床上主要以兴趣缺乏、情绪低落、 意志力减弱、性欲减退、睡眠障碍、注意力不集中等为主要病症表现，部分患者 常伴有自杀倾向。抑郁症的发病机制错综复杂，现代研究提出了针对不同方面的 抑郁假说。目前研究的抑郁发病机制主要有：单胺假说、神经营养再生假说、神 经内分泌假说、受体假说、后生机制、性激素影响及基因易感性假说。本文主要 针对激素对抑郁发病相关机制的研究进行综述。 关键词：抑郁；糖皮质激素；后生机制；GR；DNA；甲基化；睾酮；雌激素 鼠表现出在压力过后HPA轴亢进，地塞米松实验呈阳性结果，及在获得性无助 试验中表现出较高的逃离失败次数。而GR+，+鼠在压力过后表现出较少的无助行 为和加强的HPA轴功能。同时，GR表达下调的鼠在海马中BDNF表达也下调。 与抑郁患者的病理生理学改变一致。 再者，有研究表示【21GR在海马中的含量在老年抑郁患者中有性别差异。老 年女性抑郁患者海马中GR的含量明显高于老年男性抑郁患者。这种现象可能与 女性抑郁患病率明显高于男性有关。 同时，前脑区GR基因敲除鼠的抑郁样行为还表现出性别差异【3J。Solomon 等通过实验证明前脑区GR基因敲除的雌鼠在压力刺激过后并不表现出糖皮质 激素水平升高的现象，并且在糖水试验和被迫游泳试验中，雌鼠并不表现出糖水 摄入量减少及更长的不动时间的抑郁样性为，而雄鼠则表现出明显的抑郁样行 为。 Camline【4】认为抗抑郁药发挥抗抑郁作用是使GR功能恢复正常，然后调控 负反馈作用，使HPA轴恢复正常并且伴随着GR上调达到治疗作用。有研究表 明抗抑郁药能在GR没有上调的情况下提升HPA轴负反馈调节作用。氟西汀、 咪唑克生、苯乙肼能在GR数量不变的情况下降低糖皮质激素水平。在急性刺激 前的1—3个小时给抗抑郁药噻奈普汀能明显降低压力诱导的大鼠体内ACTH和皮 质酮的释放，这种急性效果不可能与GR上调相关。另外，抗抑郁药阿米替林服 用3或7天GR的结合在一开始大鼠海马体内是下降的，在经过5周的治疗后才 能看到GR的结合作用上升。并且5天后。肾上腺重量减少。 体外研究表明抗抑郁药改善GR功能的作用直接与这些药物抑制NE或5-HT 的作用一导致GR同HSP复合体解离，或者激活GR功能的第二信使通路。 下丘脑．垂体．肾上腺(HPA)轴功能亢进，糖皮质激素分泌过多是抑郁症患 者的主要病症之一，大多数抑郁患者会出现促皮质激素(ACTH)和糖皮质激素 分泌异常。同时在不同的脑区会出现CR(肾上腺皮质激素受体)信号缺失和促 皮质激素释放激素(CRH)的分泌增加，这些现象都说明了CR信号缺陷在抑郁的 发病过程中有重要作用。有文献报道【5】，分别给抑郁患者和易患抑郁的人服用 CRH．他们体内的皮质醇都较币常人商。 42 另外，CRH—R1调控抑郁行为15J，相反，CRH．R2缺失的老鼠只是部分表现 出焦虑行为而不是全部表现焦虑。CRH的两种受体可能在焦虑样行为中起着相 反的作用。Timpl等161用实验证明，CRHl受体基因敲除鼠与纯合子鼠相比，在 高架十字行为学测试中，不表现焦虑行为，而纯合子鼠表现出异常的焦虑现象。 mechanism) 1．2后生机制(epigenetic 后生机制主要指DNA的共价改变，如DNA的N端的甲基化和乙酰化、非 转录基因的沉默机制。它们调整DNA及其相关蛋白如转录因子和RNA聚合酶 之间的相互作用，因此改变指定基因表达的mRNA水平。后生机制提供的机制 是环境经验可以在不改变基因序列的情况下改变基因功能。 1．2．1糖皮质激素与DNA甲基化失衡 小鼠出生后没有母亲的抚摸、舔等爱抚行为【』¨，成年后与正常鼠相比会表现 出更多的焦虑行为，并且海马区的糖皮质激素受体表达下调，这种糖皮质激素受 体表达减少是受糖皮质激素受体基因前体增加的甲基化所介导的，这种分子痕迹 在出生后的一周建立，可被交叉抚养所逆转。并且，这种甲基化的增加可通过注 射曲古霉素(一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂)所逆转。 有研究显示【81，老鼠早期的生活压力在下丘脑室旁核产生精氨酸加压素基因 的过度甲基化，这种早期压力可以控制有丝分裂后神经元的DNA甲基化，使精