血红素氧化酶-1、血浆铁蛋白水平与2型糖尿病关联研究--《华中科技大学》2011年博士论文.docVIP

血红素氧化酶-1、血浆铁蛋白水平与2型糖尿病的关联研究--《华中科技大学》2011年博士论文 糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种常见的营养相关代谢疾病,其中最常见的是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM),约占糖尿病总人数的90%-95%。在正常糖稳态(Normal glucose homeostasis)和糖尿病之间,存在着一个被称作糖尿病前期(Prediabetes)的中间代谢状态,即糖调节受损(Impaired glucose regulation,IGR),包括糖耐量受损(Impaired glucose tolerance, IGT)和空腹血糖受损(Impaired fasting glucose, IFG)。IGT与IFG既可以单独出现,也可以同时出现。 随着人类社会经济的发展和生活方式的改变,糖尿病的发病率与患病率也不断攀升,已经成为世界范围内威胁人类健康与发展的重大公共卫生问题。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)最新的数据显示,2010年全球糖尿病患病人数约为2.85亿,占20-79岁成人的6.6%,其导致的疾病负担约为3760亿美元,占2010年总卫生支出的11.6%；预计到2030年,全球糖尿病患病人数约为4.38亿,占20-79岁成人的7.8%,其导致的疾病负担将高达为4900亿美元。在中国,2007-2008年中华医学会糖尿病学分会组织全国糖尿病调查结果显示,我国20岁以上人群中糖尿病患病率为9.7%,总患病人数约为9240万；IGR患病率高达15.5%,总患病人数高达1.482亿。 T2DM的发病机制十分复杂,至今仍不完全清楚。已有研究表明,高血糖和游离脂肪酸所致的氧化应激(Oxidative stress)是造成胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤共同的早期病理机制,在T2DM的发生和发展过程中起着重要的作用。本课题组前期开展的分子流行病学调查也发现,新诊断的糖尿病患者血浆中MDA含量升高、总抗氧化能力降低、红细胞SOD活性降低,而且还存在着轻微的DNA氧化损伤。Tiedge等甚至还发现,在高葡萄糖暴露的刺激下,可以诱导胰岛产生氧化应激,但是在SOD、CAT、GPx等经典的抗氧化酶的表达水平出现显著增加之前,血红素氧化酶-1(Heme oxygenase-1, HO-1)的表达水平就已经显著增高了,这提示HO-1可能是胰岛细胞受到氧化损伤的一个早期生物标志物。 HO-1是血红素降解的限速酶,催化血红素生成胆绿素(Biliverdin)、一氧化碳和铁。胆绿素在胆绿素还原酶的作用下很快生成胆红素(Bilirubin)。近年来有研究表明,HO-1作为生物体内一种重要的应激反应蛋白(Stress-responsive protein),广泛参与氧化应激、炎症、凋亡等病理生理过程,并被认为可能作为抗糖尿病治疗的新的分子靶点。 本课题组前期曾采用四氧嘧啶腹腔注射构建Balb/c小鼠糖尿病模型,结果显示,糖尿病小鼠脾细胞内HO-1表达降低,另外我们还发现,糖尿病小鼠肾脏线粒体内的HO-1表达情况与时间有关,注射四氧嘧啶4周后HO-1表达升高,而注射四氧嘧啶8周后HO-1表达降低。另一方面,本课题组前期还曾对中国汉族人群中1103名新诊断的糖尿病患者以及1615名正常对照人群进行了HO-1基因多态性分析,结果证实了中国人群HO-1基因5’端区域中存在着GT重复序列微卫星多态性(Microsatellite polymorphism)和T(-413)A单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP),而且还发现,GT重复序列微卫星多态性中的L等位基因(≥25 repeats)是患2型糖尿病的危险等位基因,携带LL基因型的人群中2型糖尿病的发病危险是携带SS基因型的人群的1.37倍。 最近有研究表明,血浆或血清中HO-1水平可以被检测得到,并且可能作为反映氧化应激状态的一个新的生物标志物。例如,在矽肺、帕金森症、噬血细胞综合征中已经观察到血浆或血清中HO-1水平的升高,而且这种升高可能与相应部位的组织损伤有关。然而,血浆或血清中HO-1水平与T2DM的关系国内外至今尚未见相关报道。 因此,本研究拟在前期研究的基础上,以新诊断的T2DM患者、IGR(即糖尿病前期)人群和NGT对照人群作为研究对象,围绕HO-1与T2DM的关系,集中探讨血浆HO-1水平与T2DM、IGR发病的关系,HO-1基因多态性对血浆HO-1水平、血浆铁蛋白水平的影响,以及血浆中HO-1相关microRNA水平与T2DM的关系。主要内容包括以下三个部分： 第一部分血浆HO-1水平与2型