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β-肾上腺素受体与充血性心力衰竭 组长：覃建 03口腔 组员：李儒煌 赵旭 李军心 阎旭 王摘要：β肾上腺素能受体(βAR)是G-蛋白耦联受体(GPCR)家族的一个成员，心肌细胞内最主要有β1和β2两种受体, 通过激活不同的信号传导通路， 参与代谢调节、生长控制、肌肉收缩、生命细胞存亡以及蛋白质的磷酸化水平，在充血性心力衰竭（CHF）过程中起着重要作用，为CHF治疗提供了方向。 关键词：充血性心力衰竭 β肾上腺素能受体 治疗 大量的研究发现β肾上腺素能受体(βAR)对心脏功能和心衰的发展起重要的作用。心脏中主要的βAR有3种亚型: β1、β2 和β3 ,长期激动βAR可以诱发心肌细胞肥大、凋亡以及细胞坏死等心肌重塑性活动,从而参与慢性心衰的过程。 β肾上腺素能受体简介 β肾上腺素能受体(βAR)是G-蛋白耦联受体(GPCR)家族的一个成员,当受到刺激时它会激活典型的刺激型G蛋白(GS ) -腺苷酸环化酶-环苷腺酸-蛋白激酶A (GS-AC-cAMP-PKA)信号体系。在心脏, PKA使多种Ca2 +处理磷酸化:肌浆网L-型Ca2 +通道, PLB (1种重要的SR Ca2 +泵调蛋白) ,肌钙蛋白, RyRs (SR Ca2 +释放通道) ,肌凝蛋白C及蛋白激酶抑制剂。 2． 心肌细胞中β肾上腺素能受体表达及作用 心肌细胞中，主要分布有β1和β2受体（极少量β3），β1 : β2 受体比例为80: 20。β1 、β2 都增加心率和收缩力,其中β1 的作用是最显著,它主要对儿茶酚胺起正性变时和正性变力作用。β2 亚型也增强心功能,但其激活信号转导途径与β1 显著不同,有时甚至是相反的生理和病理作用。 β1-肾上腺素(β1 -AR)受体的作用 实验证明 : β1 -AR激动剂在培养的新生和成熟大鼠引起心肌肥大和凋亡。 促心肌肥大机制不依赖cAMP途径激活PKA, 而是需要Akt-糖原合成激酶3b(glycogen synthase kinase 3b, GSK-3b) -GATA4 信号途径和酪氨酸激酶的激活。 促进凋亡的作用，主要与Ca2 + /钙调蛋白依赖式激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活性增加有关，使得细胞Ca2 +内流增加，过高地Ca2 +浓度对心肌细胞产生损害作用，最终诱导心肌细胞凋亡 。 2.2. β2-肾上腺素(β2 -AR)受体的作用 β2 - AR既可以与Gs偶联，引起收缩效应，也可以与Gi偶联产生抗凋亡效应。离体大鼠实验研究发现 ,在体培养的心肌细胞增加β1AR激动会诱发较强烈心肌细胞死亡。抗凋亡作用主要是通过β2-AR激活Gi-Gbg-PI3K-Akt细胞存活信号途径,。研究发现，抑制该途径，可以将β2-AR使心肌细胞存活的信号途径转换到使心肌细胞凋亡的信号途径，为β2-AR的抗凋亡作用提供了有力证据，另外β2 -AR激动可通过Gi-Gbg-PI3K-Akt信号介导,保护低氧和活性氧( reactive oxygen species,ROS)状态下的心肌细胞。 因此, β2- AR-Gi-Gbg-PI3K-Akt信号途径不仅抵抗Gs介导的凋亡,而且保护心肌细胞不受多种凋亡的干扰。β2 -AR持续性的G蛋白耦联向PKA介导的磷酸化Gi转变,并对儿茶酚胺诱导的心脏毒性具有保护机制。 3. CHF中β-肾上腺素能受体的变化 CHF中，循环中儿茶酚胺水平增高，合并β-肾上腺受体密度降低及脱敏，从而引起其调节的收缩反应变得迟钝，伴随Gi数量或活性增高，及特异的β-肾上腺受体下调。 β1受体从原来的70一80%降到50％以下，而β2 受体则由原来的20一30％，增至50％以上。慢性心衰中β受体的减少，是由于受体基因表达减弱的结果，而急性心衰则由于细胞膜受体内移发生重分布所致。 持续的交感驱动是导致CHF 时β受体信号传导功能下调的主要因素,其可能机制有: ①下调β1受体基因的表达,从而减少β1受体的合成; ②上调β2肾上腺素能受体激酶(β-ARK) ,其可使β1 、β2 受体磷酸化,致受体失耦联等等。 在正常心脏中肾上腺受体引起的收缩效应，主要由β1-肾上腺受体产生，而在衰竭心脏中，由于β1-肾上腺受体下降，β2-肾上腺受体-Gs即成为引起心肌收缩的主要机制，然而，β2-肾上腺受体在发生心力衰竭时，优先与G1偶联，虽然可以保护心肌对抗凋亡，但由于Gs 偶联减少引起心肌收缩力下降。 从病理生理方面分析：心肌收缩力减弱则出现心律代偿性加快，心肌耗氧量增加，加重心肌缺氧。加之心肌射血时间缩短，心排血量降低，心室的残血量增加，导致左室末压升高，心功能恶化。 4. β-肾上腺