β-肾上腺素能受体与心力衰竭.pptVIP

β-肾上腺素能受体与心力衰竭 李儒煌 覃建 赵旭 李军心 王超 阎旭 患者10年前因胸痛就诊于当地医院，诊断为急性前间壁心梗，住院治疗1月后好转出院。2月后因受凉出现咳嗽、咳少量白痰，无发热、胸痛，无喘息，伴轻度胸闷、气短，无心悸，无双下肢水肿，无夜间不能平卧。在当地医院就诊，考虑“心功能不全”，经治疗好转。此后间断服用地高辛、利尿剂。10年间反复出现胸闷、憋气，多于快走或一般家务劳动时出现，时伴咳嗽、咳白粘痰，偶有双下肢水肿，平卧困难，经休息、口服地高辛、速尿等药物后可逐渐缓解。半月前，进食后出现右肋下疼痛，为隐痛，无放散，伴恶心，曾呕吐数次，为胃内容物，无发热、皮肤巩膜黄染，食欲差，自觉尿量减少1000ml/日。患者未予诊治。一周前，患者无明显诱因突然出现喘憋、夜间不能平卧，伴双下肢水肿，咳嗽，咳黄色粘痰，痰中少量血丝，无发热。患者自服地高辛、速尿后效果不明显。自发病以来，患者精神弱，食欲差，尿量减少，睡眠欠佳，一天前来医院急诊。 β-肾上腺素能受体与心力衰竭 一 .β-肾上腺素受体在CHF中的作用和机制 二. β-肾上腺素受体与CHF治疗 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 1.β肾上腺素能受体简介 β肾上腺素能受体( βAR)是G-蛋白耦联受体(GPCR)家族的一个成员,当受到刺激时它会激活典型的刺激型G蛋白(GS ) -腺苷酸环化酶-环苷腺酸-蛋白激酶A (GS-AC-cAMP-PKA)信号体系并广泛分布于细胞内,该信号体系参与代谢调节、生长控制、肌肉收缩、生命细胞存亡以及蛋白质的磷酸化水平. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 心肌细胞中，主要分布有β1和β2受体， β1 : β2 受体比例为80: 20. β1 、 β2 都增加心率和收缩力,其中β1 的作用是最显著,它主要对儿茶酚胺起正性变时和正性变力作用。 β2 亚型也增强心功能,但其激活信号转导途径与β1 显著不同,有时甚至是相反的生理和病理作用。 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 2. β1-肾上腺素(β1 -AR)受体的作用 实验证明 :β1 -AR激动剂在培养的新生和成熟大鼠引起心肌肥大和凋亡。 促心肌肥大机制不依赖cAMP途径激活PKA, 而是需要Akt-糖原合成激酶3b(glycogen synthase kinase 3b, GSK-3b) -GATA4 信号途径和酪氨酸激酶的激活。 Ca2 + /钙调蛋白依赖式激酶Ⅱ(CaMKⅡ)在β1 -AR诱导心肌细胞凋亡的过程中也起关键作用。 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 3.β2-肾上腺素(β2 -AR)受体的作用 β2 - AR既可以与Gs偶联，引起收缩效应，也可以与Gi偶联产生抗凋亡效应。 抗凋亡证据：①β2-AR激活Gi-Gbg-PI3K-Akt细胞存活信号途径,而且更重要的是,抑制该途径，可将β2-AR使心肌细胞存活的信号途径转换到使心肌细胞凋亡的信号途径。 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 ② β2 AR激动可通过Gi-Gbg-PI3K-Akt信号介导,保护低氧和活性氧( reactive oxygen species,ROS)状态下的心肌细胞。 因此, β2 AR-Gi-Gbg-PI3K-Akt信号途径不仅抵抗Gs介导的凋亡,而且保护心肌细胞不受多种凋亡的干扰。 β2 AR持续性的G蛋白耦联向PKA介导的磷酸化Gi转变,并对儿茶酚胺诱导的心脏毒性具有保护机制。 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 Transgenic mouse models have demonstrated that cardiac-specific overexpression of β1-AR can cause cardiomyopathy while β2-AR overexpression in the heart leads to enhanced contractility without significant early pathology . 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 In addition, the role of catecholamines in the development of cardiomyopathy and apoptosis appears to be mediated through the β1-AR pathway, while β2-AR’s appears to be actually protective. 一.β-肾上腺素能受体在CHF中的作用和机制 4.CHF中β-肾上腺素能受体的