ALS的基因诊断研究.ppt

四、血管生成素基因突变（2） 2006年Greenway等人在爱尔兰、苏格兰、瑞典、英国、美国ALS患者中检测出7种不同的ANG错义突变，此后，在北美、意大利、法国、德国和荷兰都发现了携带ANG突变基因的ALS患者，但尚未有亚裔ALS患者携带ANG突变基因的报道 迄今为止，全世界总共发现19个ANG错义突变，约占全部ALS患者0.86%，FALS患者的2.0%和SALS的0.7% * Greenway MJ, et al. Nature Genetics 2006;38:411-413. Wu D, et al. Annals of Neurology 2007;62:609-617. Paubel A, et al. Arch Neurol 2008:1333-1336. 四、血管生成素基因突变（3） 10例家族性ALS患者未检测出ANG突变 206例散发性ALS患者中检测出1例V103I突变 患者为男性，55岁发病，首发症状右手无力和右上肢僵硬，症状在1年后累及左上肢和双下肢。查体可见舌肌轻度萎缩和偶发纤颤，四肢无力，肌肉萎缩，可见束颤；四肢腱反射活跃，双侧巴氏征阳性。肌电图示广泛神经源性损害。患者于起病后40个月死于呼吸衰竭 2011,10,22,南京，崔丽英 * 图6. ANG基因V103I突变分析.(a)V103I突变测序图.在第379位核苷酸碱基G转换为A，导致第103位氨基酸由缬氨酸变成异亮氨酸;(b)血管生成素蛋白的立体结构图.突变的V103用红色标出;(c)不同物种的血管生成素的氨基酸序列。 * 结论 目前ALS的诊断上午特异性的生物学标记物 基因诊断更多的是用于研究，家族性更有价值 ALS的临床诊断 主要依靠详细的询问病史、神经系统检查和肌电图 2011,10,22,南京，崔丽英 * * 2011,10,22,南京，崔丽英 * * ALS的基因诊断研究 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 神经科 崔丽英，李晓光，邹漳钰，彭郁，王心宁，冯新红等 * * ALS是病因及发病机制尚不清楚的慢性进行性NS变性病 1993年，美国Rosen等发现18个ALS家系中13个检测出SOD1基因突变（迄今已经发现150多种突变类型）。5%~10%ALS为遗传性，其中1/5检出SOD1基因突变，散发病例1%~2%存在SOD1基因突变 2006年报告TARDBP(Transactive response DNA binding protein)基因突变 2009年报告肉瘤熔合基因(fused in sarcoma，FUS) 概念 Belzil VV, et al. J Hum Genet. 2010;56:247-9. Kwiatkowski TJ Jr, et al. Science. 2009;323:1205-8. Hewitt C, et al. Arch Neurol. 2010;67:455-61. Lai S-L, et al. Neurobiol Aging. 2011;32:550.e1-.e4. DeJesus-Hernandez M, et al. Hum Mut. 2010;31:E1377-E89. 北京协和医院的初步 研究结果 2011,10,22,南京，崔丽英 * 2011,10,22,南京，崔丽英 * A4V 只在北美发现 占所有北美发现突变的50% 临床表型几乎一致 Ann Neurol, 1997,41:210-21 Valine Alanine AAG GTC GTG AAG GCC GTG 丙氨酸 缬氨酸 一、SOD1基因突变的研究 2011,10,22,南京，崔丽英 * 欧洲最广泛分布 不同人群有不同的遗传方式 纯合子突变有典型临床表型 D90A Brain,1997,10:1723-1737 GCT GCC AAA GCT GAC AAA Alanine Aspartic acid 门冬氨酸 丙氨酸 2011,10,22,南京，崔丽英 * Histidine Arginine 精氨酸 组氨酸 H46R突变 ATTC CAT GTT ATTC CGT GTT 03年日本报道的3个H46R突变的家系 具有相同的首发症状和较缓慢的病情进展 生存期为 12±7.6 年，波动在 6-30 年 2011,10,22,南京，崔丽英 * 国内研究结果-北京协和医院 H46R突变家系 先证者，女，46岁，左下肢肌肉萎缩无力4-5年，渐累及右下肢和双上肢。查体可见：双Hoffmann征（+）；左Babinski征（+） 肌电图示广泛神经源性损害 弟弟、哥哥和同父异母姐姐的女儿均发病，病程10~12年 李晓光，崔丽英等，中华神经科杂志，2010 2