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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 药典中已规定了方法 如果产品可以过滤，推荐使用膜过滤方法 直接接种法可作为备选 培养基类型 通常使用大豆酪蛋白酶消化培养基 (SCD)和 液体硫乙醇酸盐培养基 (用于检测需氧和厌氧微生物) 必须验证该培养基能够支持产品中曾经出现过的一系列微生物的生长，通常这些微生物数量（浓度）较少，可能需要中和抑菌剂。 细菌3天内能够生长，霉菌5天内能够生长 购买的或自制的培养基必须灭菌，灭菌程需经过验证。 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 培养基 使用前必须通过营养试验（低数量的微生物） 必须有批号和有效期 培养周期 至少14天的培养 培养基SCD/TSB中20-25°C培养, FTM培养基中30-35°C 培养 培养物进行定期检查 对温度进行监控，温度监控设备必须经过校验 如果产品产生浑浊、絮凝或沉淀，14天后应将适当比例的培养物（2-5%）接种到新鲜的培养基中继续培养7天 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 阴性对照 对于同一批培养基，应部分或全部预先培养14天后才能使用 (也可以同无菌试验一起进行) 阴性产品对照 – 应使用相似形式和包装的实际产品进行对照检测 使检测结果容易评价 应计算和记录阴性对照的污染率 阳性试验对照 抑细菌/抑真菌试验 应证明培养基能支持产品中曾经出现过的一系列微生物的生长，通常这些微生物数量（浓度）较少，可能需要中和抑菌剂 细菌3天，霉菌5天内应有明显生长 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 阳性对照 应在新产品和任变更时进行验证 应每年进行再验证 含抗生素或防腐剂或会缓慢释放以上成分的产品推荐使用直接接种法 证明即使在培养终点，培养基没有受到产品影响，依然能支持生长 结果 任何培养出的微生物都应被鉴定（遗传学就） 自动/半自动鉴定系统都应用标准菌种进行定期确认 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 解释和复试 不应检出污染菌 除非能够证明实验失败是由于与产品无关的原因引起的，方能进行复测 欧洲药典标准 (a) 无菌检查时环境监控结果不符合要求 (b) 回顾无菌试验过程，发现使用了可疑的方法，导致结果不符合要求 (c) 阴性对照有微生物生长 (d)供试品中生长的微生物经鉴定后确证是因无菌试验中所使用的物品或无菌操作技术不当引起的。 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌检测 解释和复试 当出现情况(a), (b) 或 (c)时应中止试验 如果试验结束进行的抑制试验未出现挑战菌的生长，也认为试验无效 出现情况(d)时必须用细菌鉴定的方法证明无菌试验分离的微生物经鉴定来自试验物料（例如培养基）和/或环境 必须使用遗传学（基因）鉴定方法 取相同样品数进行复试 复试中有任何微生物生长，判产品不符合规定 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 微生物实验室其他事项 标准菌种的保藏 标准菌种主要用于如下： 培养基质量控制 检测方法验证 检测试剂的质控 必须保持其遗传稳定性，以维持它们的特性 有些微生物培养物很容易发生变异/遗传学变化，这可能会影响它的培养特性，此类菌种不能继续使用 菌种发生变异/遗传变化的概率是随着传代次数的增加而增加的-工作菌种自原始菌种传代后不应超过5代 Manufacture of steri