三唑类抗真菌药物地研究进展.pdfVIP

·56· HeraldofMedicineV01．28 2009 Suppl．June ·药学进展· 三唑类抗真菌药物的研究进展 向道春1，饶子超2，刘 东3 (华中科技大学同济医学院1．附属同济医院药学部研究生班；2．药学院；3．附属同济医院药学部，武汉430030) [摘要]近年来三唑类抗真菌药物研究取得许多新进展，三唑类药物的作用机制得到进一步阐明，并有多个广 谱、低毒、高效的新化合物进入临床研究。综述三唑类抗真茵药物作用机制的研究进展，并介绍新型三唑类抗真茵药物： 伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、SYN-2869、TAK-187和Albacmnazole。 [关键词]抗真菌药物；伏立康唑；泊沙康唑；雷夫康唑；SYN-2869；TAK-187 [中图分类号]11978．5[文献标识码]A 【文章编号】1004-0781(2009)06增-0056-03 三唑类抗真菌药物是目前临床具有明显优势的治疗用抗 由于目前还没有测定出真菌P450。．叫的晶体结构，有学 真菌感染的药物，该类药物具有代谢稳定，有多种给药途径，既 可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌感染都有明显治疗效 果。其中酮康唑等芳乙基环状缩酮类化合物是治疗浅部真菌 化酶。并阐述与血红素辅基作用残基，与电子供体作用和参与 感染的首选药物，以氟康唑和伊曲康唑为代表的第3代抗真菌 电子传递残基，底物进出通道残基和活性位点残基。同时将4 药物是治疗深部感染的常用药物¨，2J。但是三唑类类抗真菌药 种结构类型的15个三唑类抗真菌药物以活性类似法搜寻药效 物可与人体的多个细胞色素‰蛋白作用，因此具有较严重的 构象，并对接至白念珠菌羊毛甾醇14a去甲基化醇的活性位点 不良反应。除此之外氟康唑的抗菌谱相对较窄，对曲霉菌等真 中，发现三唑类药物在活性位点具有相似的空间取向，它们共 菌活性很低，且易产生耐药性，伊曲康唑也存在口服生物利用 度不稳定等问题。同时研究显示三唑类药物存在交叉耐药问 M306残基组成的疏水空穴中，其中Y132的侧链经苯基与抑制 题p1。目前，药学界对三唑类药物的作用机制作更为深入的研 药的卤代苯环紧密堆积，可形成n一竹电子迁移复合物。这些发 究，同时对三唑类药物作了大量结构改造并开发出数个具有发 现为基于羊毛甾醇14,-,去甲基化酶的活性位点进行新型抑制 展前景的候选药物，笔者就此作一综述。 剂的先导结构打下了坚实的基础。 1三唑类抗真菌药物的作用机制 2三唑类抗真菌新药 三唑类药物的作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇 现已氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等三唑抗真菌 14a．去甲基化酶(P450m。)，使羊毛甾醇蓄积，细胞膜结构功能 药物在临床上使用。其作用机制是抑制细胞色素P伽单氧化酶 组成成分麦角甾醇生物合成缺乏而起药效作用的Ho。目前从 及羊毛甾醇14a．脱甲基酶，后者是真菌麦角甾醇生物合成的关 分子水平阐明三唑类抗真菌药物的作用机制：主要抑制真菌细 键酶。随着临床上非白念珠菌感染率迅速增加，以及氟康唑耐 胞中羊毛甾醇14a位去甲基化反应、氮唑环上的氮原子(咪唑3药菌株的不断出现，开发出新一代广谱、低毒、高效的三唑类抗 位N，三唑4位N)上的孤对电子与P450。．朋血红素辅基铁原子 真菌药物尤为重要。 形成配位键结合，使血红蛋白失去与氧原子结合的机会，阻断 目前已对现有的三唑类抗真菌药物作了大量的结构改造， 底物羟基化反应，结果使真菌体内羊毛甾醇或其他14a甲基化 已发现抗菌谱更广、毒性更低、并具有较高口服生物利用度的 的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许 药物，并且筛选出数个具有较好开发前景的新化合物。经过深 多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。由于人体内普遍存在 入的安全性、有效性评价，以及体外、体内