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2004年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座 硝酸酯类药物研究进展 韩志岩李立环 硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，其临床应用已100余年。硝酸酯类药物近20 年发展迅速，从硝酸酯类药物的种类(化学结构不同)、给药途径、剂型，到作用机理、耐药机 制，临床应用范围均有新的进展。 一、硝酸酯类药物分类 目前硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油(NTG)，二硝酸异山梨醇酯(ISDN)，5一单硝 酸异山梨醇酯(5．ISMN)。它们作用机制相同，但药代动力学却不同。 ISDN是美国糖尿病研究的一个副产品。第二次世界大战期间瑞典对其研究有了进一步发展。 1959年第一个ISDN上市注册为“Isordil”【jJ。1963年，德国Schwarz pharma公司注册上市“异 舒吉”5mg片剂，随后又生产出不同的剂量和剂型。ISDN的活性代谢产物主要为5．ISMN和 2．ISMN，ISDN通过其活性代谢产物发挥作用。 NTG的临床应用十分广泛，半衰期仅3分钟，在三种硝酸酯类药物中半衰期最短，但脂溶性 后的代谢产物，半衰期为4～5小时，脂溶性在三种硝酸酯类药物中最弱。根据硝酸酯类药物的 药代动力学可分为快速起效制剂和中长效制剂，可根据不同的临床需要选用不同的制剂和不同给 药途径。 作用时间短，无首过代谢作用。口腔喷雾由于吸收面积大，作用比片剂更快。这类药物的质量控 制十分重要。片剂应迅速溶解，喷雾剂保证每喷准确的剂量。②静脉给药途径(NTG，ISDN)： 无首过代谢作用，血药浓度可迅速上升，作用恒定，易于调节，停药后药物作用在短时间内消失。 渗透压高的静脉制剂不宣应用。左明等对珠海许瓦兹生产的硝酸异山梨酯注射液，山东齐鲁制药 厂生产的硝酸异山梨酯注射液，山东鲁南制药厂生产的单硝酸异山梨酯注射液进行比较，发现珠 海许瓦兹药厂的注射液为等渗液，其余两个药厂的药物均为高渗液14J。 中、长效制剂：①口服给药途径：NTG口服生物利用度非常低，普通制剂很少用于口服。1955 年生产出硝酸甘油膏剂，使硝酸甘油用于心绞痛的长期治疗成为可能【lJ。ISDN半衰期为30．40分 钟口服生物利用度较低，有普通制剂和缓释制剂。5-ISMN半衰期长，口服没有肝脏的首过消除 作用，生物利用度100％，有普通制剂和缓释制剂。珠海许瓦兹生产的长效异乐定50由30％速释 的ISDN／ISMN制剂相比，患者生活质量指数大大提高，尤其是活动能力、生活满意指数。IR．SR 剂型的5一ISMN口服起效迅速(30分钟)，效果可持续17小时以上。1日1次服药的抗心绞痛效 果随剂量的增加而增加，且服用13个月后并未产生耐药性。终止治疗未观察到缺血事件反跳性 增加，长期使用的作用目前正在研究中。②NTC贴片：自从有了特殊的经皮给药技术，NTG成 为医学史上第一种经皮给药的药物。这种剂型使其可用于心绞痛的长期预防治疗【2】。它使用方便， 1日1次及心前区贴片的心理作用使这种剂型受到患者的普遍欢迎。 由于硝酸酯的不同特点，并非每种硝酸酯均能以各种途径给药。国际上早在20世纪80年代 末就考虑ISMN静脉制剂上市，由于心血管病专家对此产品并不认同，这个计划被取消。专家们 ．．．——392．．．—— 2004年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座 5一ISMN；连续静滴须近24小时才能达 滴5-ISMN时，起效分别落后于一次性口服10mg或20mg 到稳态浓度，且血药浓度不断升高。若以较大剂量连续静滴，潜在的药物蓄积和产生低血压的危 险大于NTG和ISDN；此外，药物作用滞后，给调整剂量带来困难。由于半衰期长，一旦产生蓄 积和低血压等副作用，很难通过调整剂量来改善。目前静脉应用5-ISMN被认为是不合理应用硝 酸酯的典型例子。 表1静脉应用ISMN与ISDN的比较 二、硝酸酯类药物作用机理 血管作用：不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。小剂量扩张容量血管， 静脉回流减少，减低左室舒张末压力；中等剂量可扩张传输动脉如心外膜下的冠状动脉；大剂量 可扩张阻力小动脉，降低血压。 硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO，而起到扩张血