药物基因多态性和个体化用药.pdfVIP

第一届上海生物芯片与消化道肿瘤研究论坛 药物基因多态性与个体化用药 质袈笔 浙江大学医学院附属第一医院 310003 众所周知，个体对药物的反应存在差异，决定药物反应的遗传多态性广泛存在与许多药物反应相关基 因，包括编码各种药物代谢酶、药物转运蛋白、特异性药物耐受蛋白、受体及其它一些可能有关的蛋白质的基 因。从分子生物学、药理学、基因组学和临床等多学科研究与药物反应有关的基因及其表达的蛋白，阐明决 定药物反应个体差异的根本机理，将从根本上改变I临床药物治疗模式和新药开发方向。 一、药物代谢酶基因多态性 药物代谢酶的大多数表现遗传多态性，且具有临床意义。这些酶包括参与l期代谢的细胞色素P450 苷酸转移酶(UGTs)。 二、药物代谢酶基因剂量效应 药物代谢酶的基因多态性因决定表型多态性，也同样决定药物代谢酶的活性，而且呈显著的基因剂量效 应关系。 (一)S一美芬妥因氧化代谢 功能酶蛋白。CYP2C19等位基因决定代谢S--美芬妥因的能力，代谢活性依次按照正常等位基因纯合子 低。 (二)地西泮去甲基代谢 穆 第一届上海生物芯片与消化道肿瘤研究论坛 高，CYP2C19”1／CYP2C19。2居中。 (三)奥美拉唑代谢 因型密切相关。 三、药物作用靶点的遗传多态性 大多数药物与其特异性靶标相互作用产生药理学作用，如受体、酶以及那些参与信号传递、细胞周期调 控等过程的各种蛋白。编码这些药物作用靶标的基因具有多态性，因而改变与这些靶标对其药物的作用， 如： 的顺序为Arg／Ar96：Arg／Glyl6Glyl6／Glyl6。。 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ACE活性。 5一羟色胺受体基因多态性对氯氮平反应有关。5一HT2C受体基因第23位氨基酸发生半胱氨酸由丝 带有这种等位基因的患者。 四、基因多态性将改变临床药物治疗模式 人类基因组计划的实施，加上功能性基因组和高通量筛选方法的运用，为阐明人类健康和疾病的多基因 发展，使得根据每一病人对特定药物的代谢、消除、反应的遗传能力来选择药物和决定其应用剂量成为可能。 临床药物治疗将由传统的千人一药、千人一量的用药模式转变为真正意义的因人而异、量体裁衣的药物治疗 模式。可以说，传统的药物治疗模式是诊断定向治疗，即根据疾病诊断进行治疗；今后则是根据个体基因型 选择药物和剂量，即基因型定向治疗，从而使药物治疗模式发生根本改变。 目前国外资料所报道的有关药物效应相关基因多态性多为西方人群资料，中国人群中相关数据甚少。 由于基因多态性具有显著的种族／地域性差异，因此开展针对中国人群的药物基因组学研究具重要的价值和 意义。 在目前药物基因组学的初期研究中，建立高通量、快速准确的基因分型技术是筛查大量受试人群、进行 群体样本统计和基因功能分析的关键。由于基因芯片技术是近年发展起来的一种程序化、规模化的基因结 构分析与表达研究的新技术，可同时进行多基因、多位点的多态性分型检测，具有信息量大、灵敏度高、平行 快速检测等特点，因此被广泛应用于基因分型。近几年来，我们制备了一些芯片检测药物代谢酶、药物转运 蛋白和药物靶标的基因多态性，现举例如下： (一)乙醇代谢酶和乙醛代谢酶基因多态性检测芯片制备 嘲淞 第一届上海生物芯片与j自化道肿瘤研究论坛 基因多态性芯片。 酒精在体内代谢转化为乙醛和乙酸，主要为乙醇脱氢酶(alcohol (aldehyde max)(o．23U／rain)，同功酶 基置换：，同功酶甩对酒精具有低Km(0．049mmol／L)和低的最大清除率(V 助比较具有低Km(0．94mmol／L)和Vmax(8．6 换(GCA)，产生赖氨酸(无活性亚单位)和谷氨酸(活性亚单位)的互换。 (二)DPYD基因分型芯片的制备及应用 以5一Fu的药物代谢酶DPYD为例，制备基因芯片研究药物转运蛋白的基因多态性和药物作