针对肺癌HER与VEGFR酪氨酸蛋白激酶家族分子的靶向药物研究新进展.pdfVIP

中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编 专题报告 针对肺癌HER和VEGFR酪氨酸蛋白激酶家族分子的靶向 药物研究新进展 第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所(400037)钱桂生 第三军医大学新桥医院肿瘤研究所(400037)胡义德 肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放 疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副反应。肿瘤分子靶向治疗是近年随 着肿瘤基础研究及分子生物学的进展而出现的一种全新的治疗领域，它是根据肿瘤组织有别于正常组 织的一些生物学特性，特异的作用于和肿瘤组织发生、发展密切相关的一些受体，蛋白激酶，信号传导系 统从而达到阻断其增殖、转移、血管生成、促进细胞凋亡。因此：选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针 对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效、低不良反应 的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深 入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或 正在进行临床试验研究。以下简要介绍针对肺癌HER和血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸蛋白 激酶(TK)家族分子的靶向药物研究新进展。 一、针对肺癌HER—TK家族分子的靶向药物 膜内的TK区三部分组成。HER．TK家族成员的胞内TK区有较高的同源性和保守性，通常具有激酶活 性，其中只有HER3与其他家族成员不同，缺乏激酶活性。 factor (transforminggrowth like EGF binding growth cellulin，BTC)、肝素结合性EGF样生长因子(hcpafin 受体二聚化，激活多条下游信号转导途径，形成一个极其复杂的调控机制。 配体与受体结合，不仅能诱导受体形成同源二聚体，而且能诱导异源二聚体的形成。与同源二聚体 相比，异源二聚体在介导细胞增殖、分化、迁移等信号传递中起着更为重要的作用。HER家族介导的信 号转导途径参与调控细胞的增殖、分化、迁移等细胞反应，与肿瘤的发生、发展密切相关。其中，EGFR 与HER2在肺癌中表达，TK结构上两者具有82％的相似性。这些受体与配体结合后，活化细胞内的 TK，通过多个信号通路，调节细胞增殖、分化、血管生成、凋亡和转移等。 NSCLC也表达相应配体，可能通过自分泌机制激活内源性的EGFR。EGFR的表达与肺癌患者预后差和 细胞转移和浸润能力增强。HER信号通路是目前研究较多，公认有效的肿瘤治疗靶点；通常采用特异 性单克隆抗体、TK的小分子抑制剂等对EGFR和HER2的生物学功能进行封闭。 生长。该药已在2004年2月初被FDA批准上市，与伊利替康联用治疗EGFR阳性，含伊利替康方案治 一15— 专题报告 中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编 疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊利替康的EGFR阳性晚期结直肠癌。 ％，其中PR20．4％，CR1．9％。MST为14．5个月。爱必妥的耐受性好，最常见的毒副反应是皮肤毒 性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。爱必妥的半衰期为8天，建议d1的负荷量是400 mg／m2，之后的每周维持量是250mg／m2。 由于爱必妥为人／鼠嵌合性单抗，尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在 可变区的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从而影响疗效。其完全人源化的单抗 EMD72000治EGFR阳性的实体瘤的临床试验研究显示，显效率达23％，稳定率达27％。 抗)是一种针对HER2原癌基因产物的人／鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌 细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER2过度表达或不适合采取蒽环类药物治 究发现，贺赛汀与化疗药物对肺癌细胞系有协同杀伤作用，因此也有大量的临床试验研究将