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液质联用在原位点击化学方法合成AChE 抑制剂中的应用
郭永彪 刘海波 许 明
(防化研究院, 北京, 102205, xiaoqian126.com)
: - (AChE) ,
摘要 采用高效液相色谱 质谱联用技术分析加入叠氮和炔构建块的乙酰胆碱酯酶 孵育液 迅速找到了
4 Husigen[3+2] ,
个乙酰胆碱酯酶诱导叠氮和炔构建块发生 环加成反应的产物 然后通过常规化学合成及活性筛
选证明了该 4 种产物(syn-TZ2/QA5, syn-6TZ2/QA5, syn-8TZ2/QA5 和 syn-6TZ2/BA6)具有很强的乙酰胆碱酯酶
抑制活性.
: - , ,
关键词 液相色谱 质谱 原位点击化学 乙酰胆碱酯酶抑制剂
1 前言
美国 Scripps 研究所的 Sharpless 小组通过原位点击化学方法, 以乙酰胆碱酯酶为靶酶, 靶向诱
导合成了 3 个抑制活性达飞摩尔级的 AChE 抑制剂[1-3] （syn-TZ2/PA6, syn-TZ2QA6 和
syn-TZ2QA5. 并且通过 syn-TZ2/PA6 与 AChE 复合物的晶体结构[4] （图1）证明, syn-TZ2/PA6
不仅与AChE 的外周位点和中心位点结合, 而且连接链中的三唑环与AChE 芳香峡谷中部的氨
基酸残基形成氢键和π-π相互作用. 这说明三唑环不仅起到连接构建基团的作用, 而且促进了
小分子与蛋白质结合. 为了进一步寻找更高活性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 本文首先合成3 个端基叠
氮构建块和 3 个端基炔构建块, 然后运用原位点击化学方法, 通过高效液相色谱-质谱联用仪迅速
寻找到4 个高活性乙酰胆碱酯酶抑制剂.
R N N O R
N
O
O N
N NH N N N
N N O
H N
syn-TZ2/QA5, R=H; anti-TZ2/QA5, R=H;
syn-6TZ2/QA5, R=H; anti-6TZ2/QA5, R=H;
syn-6TZ2/QA5, R=H; anti-6TZ2/QA5, R=H;
Cl
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