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中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2008，39(5) · 383 ·
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药物合成路线图解
f ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘一
西他~lJf,T合成路线图解
GraphicalSyntheticRoutesofSitagliptin
孙桂芳，蔡正艳，周伟澄
(上海医药工业研究院创新药物和制药工艺国家重点实验室 (筹)，上海200437)
SUN Gui-fang，CAIZheng-yan，ZHOU Wei—cheng
(StateKeyLab．ofNewDrug＆PharmaceuticalProcess，ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200437)
中图分类号：R977．15 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2008)05．0383．04
西他列汀 (sitagliptin，1)，化学名为 (2R)．4． 酸性条件下 (如盐酸二嗯烷溶液)脱保护得9 。
氧代．4．[3．三氟 甲基．5，6．二氢 [1，2,4]三唑 [4，3．a]吡 1．2 氯代吡嗪 (10)与水合肼反应得11 ，在三氟
嗪．7(8 ．基]．1．(2，4，5．三氟苯基)．丁．2．胺，是美 乙酸酐作用下得到三氟酰肼化合物12，用多聚磷酸
国Merck公司研发的二肽基肽酶．1V(DPP．VI)抑制 (PPA)环合得13，，经Pd／C催化氢化还原得9[3]，
剂，2006年l0月，其磷酸盐 (商品名Januvia)作为首 总收率为26 (以10计)。其中，11与原三氟乙酸三
个DPP．VI抑制剂被美 国FDA批准上市，临床用于 乙酯直接缩合也可得~lJ13 ；或PPA中与三氟乙酸
治疗2型糖尿病…。17一个手性中心，其构型为R 反应得13 。
型，合成关键主要为杂环3．三氟 甲基 ．[1，2，4]三唑 1．3二氯吡嗪 (14)与10结构类似 ，可参照 “1．2法 ”
[4，3．a]哌嗪 (9)的制备和手性 的引入 。 类似操作反应制得16，再经氢化脱氯也可得9 。
1 中间体9的合成 (图1) 1．4 1．苄基．3．氧代哌嗪 (17)与五硫化二磷作用得
1．1 甘氨酸 甲酯 (2)与2．(N．叔丁氧羰基)氨基乙醛 18，与肼反应得19，在三氟乙酐或三氟乙酰氯作用
经还原胺化得3，3用苄氧羰酰氯 (Cbz．C1)保护仲氨 下闭环得三唑化合物20，再经氢化脱苄基得9 。
基，继而在酸性条件下脱叔丁氧羰基得4，在三 甲 1．5 肼21与三氟乙酸乙酯反应后再与氯乙酰氯反应
基铝作用下环合、氢解脱Cbz保护基后再用叔丁氧 得22，22在三氯氧磷作用下闭环得23，23与乙二胺
羰基保护仲氨基得5，5与三 甲基氧箱四氟硼酸反应 反应得到的24在 甲醇的盐酸溶液 中闭环得9{。
得相应的甲氧基亚胺6，与肼作用生成的7与酸酐或 2 1的合成 (图2)
酰氯作用，进一步在 甲氧基 乙醇中热环合得8，在 2．1 Schollkopf~剂 (2 (+)2,5二氢 3，6二 甲氧基
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