系统性红斑狼疮发病机制的研究现状和趋势.pdfVIP

维普资讯 JIntern MedConceptsPract2008，Vo1．3，No．3 · 专 家 论 坛 · 系统性红斑狼疮发病机制的研究现状和趋势 叶 霜， 陈小青 (上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科 ，上海 200001) 关键词 ：系统性红斑狼疮 ； 发病机制 ； 研究现状 ； 自身免疫性疾病 中IE9类号 ：R593．241 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673—6087(2008)03．0162—06 系统性红斑狼疮 (SLE)是一种复杂的 自身免疫 型中，I型 IFN通路 的致病作用得到更 明确 的肯 性疾病 ，以抗核抗体为代表 的自身抗体 的产生 、免 定 ，新西兰黑色品系 (NZB)与新西兰 白色 品系 疫复合物沉积及多系统损害为特征 ，临床表型具有 (NZW)杂交 的子一代 (NZB／NZW)F1代小 鼠敲除 I 相 当大的异质性。SLE的发病机制长期以来是风湿 型 IFN受体基 因后 ，可大大缓解病情 ，减轻狼疮样 免疫研究领域的难点。最近，数个独立的、样本量达 肾损害[61。相反 ，用IFN一仅处理的该品系小 鼠则发病 数千例的SLE患者全基因组扫描的病例对照研究 更快 ，第9周即出现蛋 白尿 ，第 18周肾功能衰竭死 相继发表在2008年初的 《新英格兰医学杂志))I1】和 亡 ，而抗双链 DNA(ds—DNA)抗体早至 IFN．仅处理 《自然 ·遗传学》【上。上述研究除了为发现 SLE易 后 10d即可检测出[71。 感基因提供 了直接证据外．同时为从基因组水平认 I型 IFN可诱导树突状细胞 (DC)分化成熟 ， 识SLE的发病机制提供了重要线索 。概括而言，上 递呈来 自于凋亡细胞核成分的 自身抗原 ．活化 自身 述研究提供或强化了3条重要线索，在 SLE发病中 反应性 T细胞并逃避中枢清除，促进活化 T细胞刺 发挥了重要作用。① I型干扰素(IFN)通路，代表基 激 自身反应性 B细胞产生针对核酸及核内其他组 因如IFN调节因子 (IRF)5．其为 IFN通路的重要调 分的 自身抗体 。这些成熟的DC还可促进细胞毒 控因子 ，在 Toll样受体 (T0ll—likereceptors，TLRs)介 性 T细胞活化 ，破坏组织产生凋亡小体 ¨tq。凋亡或 导的前炎症因子转录中起重要作用；②淋巴细胞活 坏死的细胞释放 DNA、RNA及相关蛋 白与 自身抗 化信号通路，代表分子如与T细胞关系密切的蛋白 体形成 的免疫复合物 ，加剧组织损伤。同时免疫复 酪氨酸磷酸酶 N22(PTPN22)基 因、信号转导和转 合物作为内源性 IFN诱导物进一步促进浆细胞样 录激活因子 (STAT)4以及与 B细胞相关的黑色体 DC(pDC)产生更多 I型 IFN，更多 的 I型 IFN又进 色基 因位点 (BLK)和 B细胞支架蛋 白含锚蛋 白重 一 步促进抗体产生 、免疫复合物形成及 pDC活化 ， 复l(BANK1)；③免疫效应和靶器官损伤相关分 形成恶性循环。I型 IFN对于 DC和T、B细胞的多 子 ，如编码 Fc 受体 (Fc~／R)2A(FCGR2A)、整合素 重效应导致 SLE患者对 自身核抗原丧失免疫耐受 ， 仅M(ITGAM)基因。换言之，SLE的发病机制涉及 了 自身免疫反应不断加剧。除此之外 ，I型IFN还可诱 固有免疫参与的免疫耐受的丧失、淋巴细胞 的异常 导 IFN下游趋化因子如 IFN一诱导蛋白IO(IFN一^y— 活化以及免疫效应阶段 的组织病理损伤等免疫应 inducibleprotein