抗菌药物新靶位.pdfVIP

302 中国医药生物技术 2012年 8月第 7卷第 4期 ChinMedBiotechnol，August2012，Vol7，No．4 DOI：10．3969／cmba．j．issn．1673—713X．201204011 · 综 述 · 抗菌药物新靶位 陈盈盈，张玉彬，顾觉奋 近年来，山于过度使用抗牛素，特别是滥用抗生索，病 问体 I和 II。 原菌n益广泛的耐药性已成为药物治疗中越来越常见的问 某些革兰阳性菌酶，如金黄色葡萄球菌 FemABX 酶以 题[”。为了克服细菌的耐药性，特别是多重耐药性问题，人 甘氨酰．tRNA 为底物，增加 5个甘氨酸残基，参与肽交联； 们需要运用新的思路去发掘新的抗生索，因此 ，探索新型抗 肺炎链球菌 MurM 和 MurN 连接酶分别向脂质中间体 II 菌机制已成为 目前的迫切需要。本文综述了近几年发现的抗 添加 Ala／Ser和 Ala。虽然这些酶不是广谱抗菌的靶位，但 茼药物的新靶位，分别从作用于细菌 (真菌)细胞壁、细胞 这些酶的抑制剂可能用于与青霉素协同治疗耐青霉素病原 膜、RNA 聚合酶、胞 内代谢及调控等 4方面来谈抗菌药物 体。 的新作用靶位。 李冬和李卓荣_3艮道，5一氨基一呋哺糖苷衍生物大多有抗 分枝杆菌的活性，也可以有效抑制丙氨酸消旋酶，其最低抑 1 细胞壁 菌浓度为 3112ggm／l。Sova等l4J发现 1一(4一甲氧苯基磺酰 肤聚糖 (peptidoglycan)是构成细菌细胞壁的主要成分， 氨基一)3-吗啉丙烷一2一磷酸二氢 (图 1)，是 目前为止最好的 革兰阳性和阴性细菌中都含有肤聚糖结构，因此肽聚糖的生 MurE连接酶抑制剂，其 IC50为 6gmolL／。其他作用于肽 物合成途径成为开发广谱抗菌药物的研究热点。 聚糖生物合成途径的靶点及其抑制剂如表 1所示。 D一丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖结构的组成成分，主要 存在于二肽 D．丙氨酰一D一丙氨酸中，D一丙氨酸直接参与相邻 2 细胞膜 肽聚糖链的交联。存原核生物中，D一丙氨酸的主要合成途径 细菌 中 FASII系统的单功能酶 已成为基 因组驱动 的新 是通过丙氨酸消旋酶 (Air)催化 L一丙氨酸转化而来 j。 催化肽聚糖合成的胞浆步骤的酶包括烯醇丙酮转移酶 O MurA、黄素依赖还 原嗨 MurB 和 ATP 依赖的连接酶 MurC、MurD、MurE 和 MurF，通过这些酶的作用 ，为 UDPMurNAc 乙酰基侧链添加 L一丙氨酸、D．谷氨酸、内消 旋 氨基庚二酸 (M—DAP)或 L一赖氮酸、D一丙氨酸一D一丙 氨酸二肽 ，生成 UDPMurNAc一五肽 ，之后移位酶 MraY 和 糖 转移酶 MurG 催化 UDPMurNAc．五肽转化为脂质中 表 1 肽聚糖生物合成酶抑制剂的效力 (IC5o)和抗菌活性 (MIC) 作者单位：210009南京，-f，国药科人学生命科学与技术学院 通讯作者：顾觉奋，Email：yqyanl@126．corn 收稿Et期：2012—03—05 L}j国医药生物技术 2012年8月第7卷第4期 ChinMedBiotechnol，August2012，Vo1．7，No4 303 型抗菌药物靶标研究的热点 ]。以大肠杆菌为例，细菌脂肪 转换区是…个结构元件 ，在转录起始阶段 ，DNA 加载 酸生物合成 (fattyaci