毒理学评价1.pptVIP

毒理学评价 第一节 新药毒理学评价的重要性 随着科学技术、化学工业和制药工业等的迅速发展，新药不断问世涌向市场，给人类带来文明和疾病治疗上的福音，但亦带来了环境的污染和对人体的伤害，回顾新药评价的历史，许多的药害事件，绝大多数是由于没有进行或未能充分完善临床前毒理学评价造成的，尤其是20世纪60年代初的“反应停“惨案。 我国学者于13世纪就已经指出，“所有的东西都是毒物，没有一种不是毒物，即万物皆毒”。因此，如何使研制出来的新药，在临床上对病人显示良好的治疗作用，而不产生伤害作用，或能及时认识和掌握处理其有害作用的对策，从而保障用药的安全，则临床前毒理学的评价具有十分重要的意义。 为确保人类用药安全而得以逐步完善，至20世纪90年美国、欧盟、日本 共同发起组织的“人用药物注册技术要求的国际协调会议（International Conference on Harmonnisation of Technical Reguirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH，1995），其中内容之一是对新药毒理学研究技术要求的协调，使药物研究技术要求的国际统一化，对于临床前毒理学研究具有重大的指导意义和现实意义。 临床前新药的毒理学研究非常重要，但因其准确性受多种因素的影响，而存在一定的局限性。 如药物反应:人与动物存在着种属差异（头晕、头痛、耳鸣等主观性感觉的毒性反应动物不能反映）。 如实验动物的数量:总是有限的，往往不太可能满足毒性反应概率（P），达到P=0.05或P0.05、0.01的实验动物数量（分别需58、299、2995只）等。因此，不能以 临床前毒理学研究的结果完全外推到人体，不过，从新药的临床前毒理学评价发展的历史看，随着相关学科的发展，药物毒理学亦将迅速的发展，其评价的预测能力必将不断提高。 第二节 新药毒理学评价的前提要求 新药临床前毒理学研究目的是为了充分揭示其可能产生的毒性，使所得的实验数据适合于对人的危害性及危害程度的实际评价，从而淘汰危害性大的，保留危害性小的，甚或没有危害的理想的新药，使其真正成为人类与疾病斗争的有力武器，下列诸多方面对毒理学试验是应该遵循的。 一、优良实验室规范（Good laboratory practice，GLP） GLP的全称为《药物非临床研究质量管理规范》（Good laboratory practice for nonclinical laboratory studies），这是政府或其相关部门颁布的法规，是对新药临床前安全性试验制订的基本标准，每项实验均应按规范的要求，严格实施，并经质量保证部门的督查和确认，以保证试验资料的科学性、完整性、规范性和真实性。GLP通常包含着硬件、软件两方面的严格要求。 （一）硬件方面 必须具有符合要求的实验设施和设备，包括均需达一定标准要求的动物饲育及动物用品供应设施、试验操作区域及其设施、受试处置设施、资料保管设施，并必须配备多种仪器设备用于数据的测定和分析。 （二）软件方面 （1）必须要有一批高素质的研究人员：包括实验室负责人或研究指导者（Study director，SD）、课题负责人及试验研究人员，SD必须是一个具有较高造诣的药理学和毒理学家，他必须对安全性研究项目的实验技术及结果的分析报告全面负责。 研究人员则在课题负责人的指导下严格遵照设计方案和标准操作规程有序地进行实验研究工作。 （2）必须要有一整套完善的标准操作规程（Standard operating procedure，SOP）：它是包括试验方案、受试药物、试验动物、试验仪器、各种标本的采集和取样、试验数据与测定记录、实验报告撰写及资料的归档保存等，与常规试验密切相关的研究工作程序、技术方法及业务管理等方面具有指导性的可操作性的GLP实验室内部法规性统一规范。 （3）必须要有严格的质量保证和监督管理：为保证试验符合GLP要求，必须建立独立于GLP实验室外的研究质量保证部门（QAU）或称质量保证系统（Quality assurance programme，QA），QAU的人员不能参与和负责或指导具体的研究项目，而是独立行使对研究中各环节的监督检查，确保不发生任何的质量问题。 （4）新药的非临床毒理学（安全性）研究需在GLP实验室中进行试验。 二、受试药物 要求受试药物要有稳定的工艺路线和质量控制，并与药效学等临床前研究用受试药物相一致，以利于毒理试验的设计与正确的实施。 三、试验动物 根据不同毒理学试验的要求，选择符合规定级别的、健康的和敏感的