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生物信息学 第九章 结构生物信息学 本章内容提要 1. 蛋白质的结构与功能 2. 蛋白质结构的数据库、结构分类以及可视化 3. 蛋白质二级结构预测 4. 蛋白质三级结构预测 1. 蛋白质的结构与功能 蛋白质的结构 – 主要由一级序列所决定 蛋白质的功能 – 主要由三级结构所决定 球蛋白 (Globular proteins): 疏水的内核 亲水的表面 膜蛋白 (Membrane proteins): 特定的疏水表面 亚稳态 (marginally stable): 折叠之后的蛋白质 无序性 (Intrinsically disordered): 许多蛋白质必须与其他蛋白质结合后才能够获得稳定的结构 因此，预测蛋白质的结构和功能非常的困难 蛋白质结构的四个基本层面 一级和二级结构 1. 一级结构 氨基酸的线性序列 氨基酸残基之间连接的共价键 2. 二级结构 氨基酸残基局部空间内的排列 短程的、非共价的相互作用 周期性的结构模式： ?-helix, b-sheet，loops, coils ?a?- helix 1. 蛋白质中最多的二级结构 2. 平均长度：10个氨基酸残基 (10 A0) 长度范围：5-40aa 每一圈：3.6个aa 通过氢键 (~per 4aa) 稳定结构 通常在内核的表面，疏水残基向内，亲水残基向外 ??helix 通过氢键稳定结构 R-侧基分布在??helix 的外侧 ??helices：氨基酸偏好 Ala, Glu, Leu, Met：出现频率高 Pro, Gly Tyr, Ser：出现频率低 ??-Strands Sheets 1. 一般不单独出现，成对或多个出现 2. ?链通过氢键连接，稳定结构 3. 相互作用的部分通过短的/长的loop连接 4. 平行或反平行的?-sheet 反平行的?-sheet 平行的?-sheet 混合的?-Sheets ?Loops 1. 连接?-helix和b-sheet 2. 长度和三级结构不定 3. 在蛋白质结构的表面 4. 受点突变的影响小 5. 柔性好，构象变化余地大 6. 带电荷、极性的氨基酸比例高 7. 倾向成为活性位点 Coils 无序性 (Intrinsically disordered ): 介导蛋白质-蛋白质之间的相互作用 三级和四级结构 三级结构 肽链折叠成三维的空间结构 二级结构在空间上的排布 长程的、共价与非共价的相互作用 四级结构 多个肽链在空间上的排布 超二级结构 1. Structural Motifs：超二级结构或二级结构的组合 2. Domains: Motifs的组合 一些常见的结构性motifs 1. Helix-turn-helix: e.g., DNA binding 2. Helix-loop-helix: e.g., Calcium binding ?3. b-hairpin: 2 adjacent antiparallel strands connected by short loop 4. Greek key: 4 adjacent antiparallel strands 5. b?b: 2 parallel strands connected by helix H-T-H H-L-H ?b-hairpin Greek key Beta-alpha-beta Domains：Motifs的组合 一个或多个domains 六种蛋白质的结构类型 (1) a Domains: a螺旋束通过loops连接 (2) ? Domains: 主要是反平行?片，两对?片形成sandwich结构 (3) a???Domains: a螺旋连接的平行的?片 (4) a???Domains： a螺旋和?片各自形成单独的结构 (5) Multidomain (a? ? ??) ：包含多种domains (6) Membrane cell-surface proteins ?-domain structures: 4-helix bundles Up-and-down sheets and barrel Greek key motifs a???Domains  TIM barrel Rossman fold 2. 蛋白质结构数据库、结构分类以及可视化 1. 蛋白质结构的数据库：PDB, MMDB, MSD 2. 蛋白质结构的分类：SCOP, CATH, DALI/FSSP 3. 蛋白质结构的可视化：Cn3D， Rasmol/Raswin 蛋白质结构的数据库 1.PDB (Protein Data Bank): 蛋白质结构数据库