药物分子设计的策略_苗头与先导物的品质决定新药的成败_郭宗儒.pdfVIP

·898 · 药学学报 A cta Pharm aceu tica Sin ica 2008, 43 ( 9) : 898 - 904 药物分子设计的策略 :苗头和先导物的品质决定新药的成败 郭宗儒 (中国医学科学院 药物研究所 , 北京 100050) 摘要 : 苗头化合物 先导物 候选药物是创制新药的三个重要里程碑 ,其中候选药物的确定是新药创制的关键环 节 ,将创制过程分成研究和开发两个阶段 ,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构 ,所以决定了临床 前和临床研究的命运 。候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质 ,苗头化合物演化 成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上 ,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程 ,是在 药效 、药代 、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作 。本文结合实例讨论了发现苗头 、确定先导物 、先导物优化 和确定候选药物的策略原则 。 关键词 : 分子设计 ; 苗头化合物 ; 先导物 ; 候选药物 ; 配体效率 ; 优化 中图分类号 : R916　　　文献标识码 : A 　　　文章编号 : 0513 - 4870 (2008) 09 - 0898 - 07 Stra tegy of m olecular drug design : h its, leads and drug cand ida tes GUO Zongru ( Ins titu te of M a teria M ed ica, Ch inese A cadem y of M ed ica l S ciences, B eij ing 100050, Ch ina) A b stract: H its, lead s and drug candidate s con stitu te three m illstone s in the cou rse of drug discovery and developm en t. The defin ition of drug candidate s is a critical po in t in the value chain of drug innovation , wh ich not on ly d ifferen tiate s the re search and developm en t stage s, bu t more importan tly, determ ine s the p ersp ective and de stiny of the p reclin ical and clin ical studie s. A ll ou tcom e s from the developm en t stage are actually attribu ted to the chem ical structu re of candidate s. The quality of cand idate s, however, is re stricted by the druglikene ss of lead compound s, wh ich in tu rn is decided by the characteristic s of h its. The h ittolead is to p rovide a p rom ising and druggab le structu re for fu rther developm en t, wherea s the op tim ization of lead compound s is a p roce ss