遗传病基础知识-基因突变.pdfVIP

中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院 黄尚志 写在课前的话 遗传病在临床也比较常遇见，但临床医生对遗传疾病了解较少，在临床上的认识和诊治也不 是特别熟练。为提高本病的认识、诊断和治疗水平，本课件从基因的结构、剪接信号、不同剪接 方式、基因突变、基因组变异、突变的 DNA结构基础、新生突变等方面进行详细阐述，旨在促进 遗传病在临床工作中能够得到正确的认识，得到更加合理而有效的诊治。 一、基因的结构与剪接 （一）基因的结构 基因组的范围很大，包括 46 条染色体、线粒体等。下面将以β珠蛋白基因为例对其结构进行简要的 介绍，如下图所示： 解析： 上图为 β珠蛋白基因结构模式图。 可以看到 红 色 的部分是外显子，白 色的部分是内含 子。基因 在表达过程当中要把针对 性地将 内含子部分切掉， 需 要有 特定的剪接 信号 ， 酶 也 必 须 依 靠这些信号来识别。 至于 转录 从何时 ， 如何准确转录，何时结束，何处有或无 Poly A 等， 则要依赖 启动子 、加 强子 、 加强子、启动子、 RNA 5 端、起始密码子、给点、分枝点、受点、终 止密码子、 Poly A 加接信号、转录终止信号等 来起作用 ，每种基因的具体情况不一样，但基本上都是 这个模式。 1 解析： 上图为 真核基因的结构。 真核细胞有调控序列，其各种组成部分和排列序列在基因的功能 中起着很重要作用。 基因的关键是内含子、外显子、调控序列启动子等。如果信号序列发生了改变，酶就不能作用，基因 就可能发生异常。另外，如果基因中间缺了外显子甚至缺一段序列，它拼出来的 mRNA ，就不再是原来的 大小，若完全缺失，基因功能会丧失。 解析： 上图为对基因关键点所标的记号点。当基因在表达中上述部位发生了改变，常会影响基因的 功能。 （二）基因的剪接信号 2 解析： 上图为基因的剪接信号。所谓的基因序列是由不同由胞嘧啶（ C ）、胸腺嘧啶 (T) 、腺嘌 呤（ A ）、鸟嘌呤（ G ），组成的序列，成为不同的核苷酸。不同的排列使得序列不同，但彼此相接， 可以通过标注哪些是外显子，哪些是内含子，哪些是剪接信号等，按照规律判断哪些区域翻译或不翻译。 从序列上可以知道许多的信息学。此外，也可以检测基因，包含许多内容。 （三） 内含子 - 外显子交界类型及缺失的不同后果 解析： 上图为 内含子 - 外显子交界类型及缺失的不同后果。可以看到 基因信号有给点和受点，中 间还有分支点，当把一段内含子切掉时，这个切断的内含子必须在此处形成套圈后再把这两个外显子连在 一块。需要特别注意的是这些基因信号都不能随意改变。此外，基因中有 内含子、外显子，当信号把成 3 套的编码打断，插入一段内含子时， 此内含子在基因表达中有它的功能，但是其功能目前还不清楚。 但 是由于插入的内含子，把遗传信息或者是 mRNA 的编码序列后形成的阅读框架从中间打断了，影响了外显 子，而且由于它在中间，同时也可能把编码氨基酸的三连密码子打断。因此，有时 一个密码子可能在插 入的内含子之前有一个外显子，之后有两个外显子。这样分解后，如果留下两个外显子，便被称为二型； 若一个都没有，可以称之为零型；若前面留一个，后面有两个，便是一型。注意此时由于发生剪接和拼接 会导致移码突变。 Duchenne 型营养不良症 （ DMD ） 是 X 连锁的异性遗传病，好发于男孩，其基因缺 失的区域可能在某处重复的，还可能大小细节上有所不同，因此其后面的基因结构不产生移码突变，只是 蛋白中略少了一点，其功能略有保留，因此，该病的症状较轻。可以表现为孩子在 12 岁以后还能走路， 或者存活到四五十或五六十岁，该病的基因变化便是移码突变，由于基因的被打断以及插入，使得原来的 基因编码蛋白改变。但相似区域范围内的缺失，症状表现差别较大与外显子、内含子交界不一样有关。 （四）选择性剪接 选择性剪接是通过使用不同的剪接给位和受位，在 mRNA 水平保留不同的外显子，产生不同的 mRNA 和不同功能的蛋白。其中非特异的设定型 (default) 在大多数细胞中发生。调节型 (regulated) 发生在 少数特异细胞中。选择性剪接能够产生