无菌原料药生产工艺验证过程及研究.pdfVIP

实施GMP相关研讨 总之，FMEA应用于药物口服固体制剂制粒工艺的风险管理中，虽然有一定的局限，但仍将制粒工艺 风险降至可控水平，是一种良好的风险分析工具，保证了颗粒的质量，进而优化产品质量，实现FMEA的 最终目的。 参考文献(略) 无菌原料药生产工艺验证过程的研究 梁毅，贺聪 (中国药科大学国际医药商学院，南京210009) 摘要：目的为无菌原料药企业进行无菌验证过程提供参考。方法根据国内外期刊文献及企业培训资 料，探讨无菌原料药生产工艺的验证过程。结果与结论总结了无菌原料药工艺模拟验证的内容和方法。 包括工艺模拟验证的原则，工艺模拟验证方法，模拟介质的选择，模拟介质的评估，工艺模拟验证验收标 准，结果调查与再验证，环境监测，无菌工艺验证的其他关键因素。但由于无菌工艺本身的多样性和复杂 性，本文很难对其中的每个细节面面俱到，仅对无菌生产工艺验证中常见的共性问题作了初步阐述，以期 能提高我国药企对无菌生产工艺验证的重视，并为其提供参考依据。 关键词：无菌；原料药；生产工艺验证；工艺模拟验证 药品的安全性一直是社会关注的焦点之一，近年来， 发生了很多有关药品安全的案例，多数是药品生 产过程的控制出现问题。无菌原料药是无菌制剂的基础， 也是这些制剂质量的源头，所以，只有保证无菌 原料药的质量，才能最大程度地保证无菌制剂的质量。 由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地 避免被微生物污染，因此，无菌原料药的制备过程的无菌保证比非无菌原料药的生产更加有难度。企业要 保证其生产工艺完全符合无菌原料药生产的要求，就必须利用科学技术、风险分析等手段对其工艺进行验 证，确认根据其工艺，完全能生产出符合国家标准、企业标准和客户标准的无菌原料药。 1 无菌生产工艺与验证 无菌原料药生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺之一，由于许多原料药无法最终灭菌， 所以将过滤、干燥、粉碎等精制过程与无菌过程结合起来，要求这些操作过程都必须尽可能地避免微生物 污染。【11 影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的 设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。目前我国 企业生产中最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配置成溶液，再经符合要求的过滤器进 行过滤除菌，这一操作后的一系列操作都要保持无菌，最终才能生产出符合无菌要求的原料药。 无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性，无菌工艺模拟验证是企业进行无菌工艺验证的主要 方法。无菌工艺模拟验证是以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用 43l 2012年中国药学会药事管理专业委员会年会论文集 现有的科学技术，对风险控制手段的有效眭进行确认。通过该方法可确认无菌生产工艺系统无菌的可靠 性和适应性，从而保证所生产的产品的无菌性。 2工艺模拟验证 工艺模拟验证是指使用一种适当的空白物料或微生物生长培养基，运用与无菌物料生产方法相接近 的方法评估无菌工艺的方法。也就是说，在模拟验证中，使用与无菌原料药生产中所用的方法相同或尽 可能相似的方法，对所选用的模拟介质进行处理，然后通过对模拟介质的无菌性评价来实现对无菌工艺 的评估。【3】 2．1工艺模拟验证的原则 在进行工艺模拟验证时，通常遵循两项原则：验证次数与频率原则和最劣工况设定原则。 2．1．1验证次数与频率原则。 验证次数原则，根据设施或工艺的成熟度来确定验证次数。对于新的设施或生产工艺，工艺模拟验证 应作为总体验证的一部分，这种情况下，企业应当进行连续三次的工艺模拟验证，以保证新设备或新的生 产工艺能够生产出合格的药品。 验证频率原则，企业在确定模拟工艺验证频率时，主要依据是生产中所用系统的类型。药品生产系统 可以大致分为密闭系统和非密闭系统。 密闭系统是指通过运用物理手段使原料药生产环境与外界环境分离，从而能够避免微生物进入系统， 保证原料药生产的无菌性。例如，无菌隔离器(无菌手套箱)就是这种系统，它通过物理隔离，将操作人 员和外界环境与生产环境相分离，制造出局部无菌环境。原料药在这种情况下生产，其被微生物污染的风 险可以忽略。对于这种密闭系统的工艺模拟验证，应当在系统灭菌完成之后进行。系统的运行时间可