动物离子通道毒素与药物开发.pdfVIP

维普资讯 动 物 学 研 究 20帅．Dee．21(6)：499．506 cN53—10411／Q ISSN0254—5853 ZooloocalRese~ eh ’‘。。。‘’。。‘’一 动物离子通道毒素与药物开发 张 云① 歹 ，2 (中国科学院昆明动物研究所 昆明 650223) 天罗罗2 摘要：就离子通道和动物离子通道毒紊的来源、种类、特性及其对新药开发的意义进行了综述。各种来源 的动物毒素通常分子量较小，富含二硫键 ，是直接作用于分子靶标 (如离子通道、受体及酵)的小分子蛋白 质。很多动物毒索对电压门拉离子通道具有高度的专一性和有效性，具有独特、简洁的三维空间结构。其对新 药的发现、设计以及寻找潜在的治疗靶标具有重要的指导意义。 荤中：图雾分 晁．3— 丽■A袁始鹣 搿 3f舢2000)06一㈣o499一一吨吨 的渗透性回复到静息水平的速度和电压依赖性。因 I 离子通道的多样性 此 ，电压门控离子通道有 3种功能状态 ：静息、激 离子通道可分为电压 门控和配体 门控离子通 活和灭活。静息和灭活离子通道是非传导性的，激 道 。大多数动物离子通道毒素只作用于 电压 门控离 活状态的离子通道是对离子通透性高效率和高度选 子通道。电压门控 K+、Na 、Ca2离子通道对神 择性的 (Norton，1991)。电压 门控离子通道上有 经元和其他可兴奋细胞在产生可传导电信号的过程 众多调节因子结合位点，如Na通道上已发现 5个 中起着重要作用。组成这些离子通道的主要亚单位 神经毒的结合位点 (WdHaln，1995)。电压 门控离 可单独地起离子通道的作用，但通过与其他辅助亚 子通道在形成神经和肌细胞的电活动过程中。在控 单位的偶联 ，可增加和修饰主要亚单位的功能表达 制神经递质和激素分泌的过程 中起关键作用，因此 和特性。这些离子通道既有相似的结构模型 (都是 维持离子通道的正常作用对神经系统、心血管系统 带有一个对离子具有选择性的亲水孔的跨膜蛋 白)， 以及代谢功能的正常发挥是必不可少的。 又有一定的差异，以适应不同离子通道的普遍性和 1．1 电压门控 Na 离子通道 专一性。离子通道的开关由位于跨膜蛋白上的带电 电压 门控 Na 离子通道 由n、Bl和B23个亚单 氨基酸残基组成的电压敏感区域控制，带电基团在 位组成。n与 共价结合，而n与pl非共价结合。 电场中的运动导致蛋白质构象发生变化，从而控制 Na+通道的a和B亚单位都高度糖基化，260kD的 离子通道对特定离子的渗透性变化。这些离子通道 a亚单位形成 Na离子孔；30kD的辅助亚单位 口l 由于去极化激活引起离子渗透性的增强行为是双相 和B2调节离子通道动力学 ，有助于n亚单位在膜 的．在膜去极化时，膜对 K 、Na 、ca2离子 的 上定位。已发现Na离子通道至少有5个神经毒素 渗透性在 0．5至几百毫秒 内急剧增高，接着降低于 的结合位点 (wdHaln，1995)，位点 l结合河豚毒 、 基线水平保持 2m8至几秒。这种双相行为是 由2 石房蛤毒素和 “一芋螺毒素，这些毒素阻断离子传 个分离的门控过程引起的：①激活过程，它控制去 导；位点2结合南美蟾毒、藜芦次碱、乌头碱和 极化激活引起渗透性的增加速度和电压依赖性；② Grayanotoxin．