非酒精性脂肪性肝炎发病机制研究进展.pdf

304 Ch in J C lin i H ep ato l, A ugu st 2008, Vo l24 ,No4 非酒精性脂肪性肝炎发病机制的研究进展 1 1 2 裴 　强 ,王晓素 ,王宪波 ( 1上海中医药大学附属岳阳医院 ,上海 200437; 2 北京地坛医院 ,北京 1000 11) 　　【中图分类号 】R5755　　　【文献标识码 】A 　　　【文章编号 】1001 - 5256 (2008) 04 - 0304 - 03 　　1980年 , Ludw id等人首先提出了非酒精性脂肪 NA FLD 被认为可看作 IR 综合征在肝脏的表现 [ 3 ] 。 ( ) [ 1 ] ( ) 性肝炎 NA SH 的概念 ,其肝组织学改变与酒精 12　游离脂肪酸 FFA 　IR 的产生与 FFA 增多密 性肝炎相似 ,但没有过量饮酒史 。遗传易感性与多 切相关 。升高的 FFA 干扰胰岛素抑制糖原分解和 元代谢紊乱相互作用参与了 NA SH 的发病 ,机制复 肝内糖异生的作用 、减少胰岛素清除并损害肝细胞 杂 。D ay和 J am e s等根据动物实验的结果提出两次 对胰岛素的敏感性 [ 4 ] , 分子水平上 IR 主要与 FFA [ 2 ] ( ) 打击学说 。第一次打击为各种原因引起脂质代 增多导致胰岛素受体底物 1 IR S - 1 信号下调有 谢紊乱 ,导致肝脏脂肪沉积及肝脂肪变 ,并启动细胞 关 。脂肪酸可损害 IR S - 1酪氨酸磷酸化 ,而后者为 适应程序 ,而脂肪变性的肝细胞活力相对不足并为 胰岛素发挥作用的根本机制 。反之 , 1R 与 NA SH 的 氧应激提供了足够的反应基质 ,结果脂肪变性的肝 发展又引起 FFA 的升高 。因此 FFA 增多与 IR 互为 细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强 ;第二次打 因果 ,形成恶性循环 。 β 击主要为氧应激脂质过氧化损伤引起炎症坏死 。 另外 FFA 升高可促进胰岛 细胞凋亡 。从 IR β 1　第一次打击 的出现到胰岛 细胞功能衰竭的发展过程中 , FFA ( ) [ 5 ] β 11　胰岛素抵抗 IR 　胰岛素通过活化与胰岛素 起着决定性作用 。胰岛 细胞凋亡使机体对 IR 受体偶联的酪氨酸激酶 ,激活至少 9 条受体后途径 的代偿作用明显下降。机制有二 : ①FFA 可能影响 调节细胞内信号传导 。若受体后一个或多个途径异 前胰岛素原启动子的转录 、活化 ,抑制它的合成速率 常将导致胰岛素正常的生理功能受损 , 出现所谓的