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第儿届华东区肾脏病会议暨2006年安徽省肾脏病年会及上海市肾脏病春季论坛
新型PPAR．r激动剂的研发及治疗多囊肾病实验研究
解放军肾脏病研究所上海长征医院肾内科
中国科学院上海生命科学研究院药物研究所
熊锡山梅长林付莉莉戴兵沈建华蒋华良
Assisted
Design)，由中科院上海药物研究
目的通过计算机辅助药物设计CADD(ComputerDrug
动剂，研究其对常染色体显性多囊肾病动物模型Han：SPRD大鼠有无肾脏保护作用。方法(1)利用分子
对接对MDL公司ACD3D、ACD-SC和MDDR3D3个数据库的182万个化合物进行了针对PPAR-r的高通
resonance，
量虚拟筛选，得至U146个有实际生物活性的化合物，经过表面等离子体共振(surface
plasmon
SPR)和细胞水平反式激活报道基因方法进行测试筛选出与靶点亲和力最高的5种化合物(以上部分由本
课题合作单位中科院上海药物研究所沈建华课题组完成)；(2)以罗格列酮为对照，采用MTT法／Brdu
人原代囊肿衬里上皮细胞(PKD)抑制增殖作用，光镜、电镜下观察药物作用后细胞形态学改变，流
式细胞术、Armexin．V法检测药物对细胞周期、凋亡的影响，筛选得到抑制细胞增殖活性最高、细胞毒
(30mg／kg．d)，灌胃给药，观察药物治疗后大鼠体重、进食量、血压的变化，检测肝肾功能、24h尿
虚拟筛选得到146个有实际生物活性的化合物，并经SPR和反式激活报道基因方法初步筛选得到5种与
LLC-PKl、MDCK、PKD抑制细胞增殖活性最高，细胞毒作用小：
(3)动物实验干预3个月后，罗格
组，P值O．05；体重、进食量、血压、24h尿蛋白定量、血红蛋白量各组之间无统计学上差异性。结论
(1)通过CADD和高通量虚拟筛选，并进一步在体外对囊肿来源相关多种细胞进行干预和评价，是探寻
DC041336可能成为有效地延缓多囊肾病人肾衰竭进展、改善预后的新型药物。
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