毒理学基础案例讨论(二).docVIP

毒理学基础案例讨论(二) 【目的要求】1.掌握致畸、致癌、致突变的基本概念。2.熟悉生殖和发育毒性的评价方法 【案例1】上世纪60年代初,欧洲各国陆续发生了一种可怕的现象:许多刚出生的婴儿出现一种罕见的畸形,他们的手脚比正常人短,甚至根本没有,很像海豹的鳍足, 这种症状被称为海豹肢症。1957年到1962年间,联邦德国就有5500名海豹肢症患儿出生,英国则高达8000多名。 恐慌在蔓延,人们急切地寻找着其中的原因。此时,澳大利亚的产科医生威廉·麦克布里德也发现了类似的患儿。经调查,相关产妇都曾服用过早期妊娠止吐药物沙利度胺(即反应停) 。他的第一反应就是两者肯定有内在联系,深入的调查更是证实了他的猜想。1961年,英国著名杂志《柳叶刀》刊登了威廉的来信。信中指出,反应停是导致海豹肢症的罪魁祸首,海豹肢症患儿是药物检测失控带来的灾难性后果。 【问题讨论1】 1. 什么是生殖毒性？ 2. 什么是发育毒性？发育毒性有哪些具体的表现？ 3. 出生缺陷包括哪些？ “反应停”在1957年作为镇静催眠剂上市。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，梅里尔公司研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，并没有发现异常。人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。 经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。 基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以及5个手指等都应当按照指令有规律地形成。可是反应停能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。 通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。 有关研究表明，在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34-38天(受孕第20-24天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36-45天服药，可引起心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38-47天服药所致；但在停经50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。1963年在世界各地，如欧洲各国、日本等，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。而美国却安然无恙地避免这一悲剧，美国食品药物管理局（FDA）1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？而且她还注意，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。 顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄，她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。 【问题讨论3】10. 结合上述资料，应如何进行反应停的生殖和发育毒性评价？ 【案例2】四氯乙烯(PCE)是世界各国普遍使用的一种干洗溶剂-22.2℃，蒸汽压: 2.11kPa/20℃具有洗净度高，可回收重复使用，安全性好和价格低的多方面优点，但其最大缺点是对人体有危害，PCE从上世纪40年代使用以来，其导致的中毒事件时有发生。 有报道PCE 4分钟内造成8名洗衣店女工中毒：1986年，一名女工将温度121℃的PCE蒸馏液1公斤左右抽吸于脸盆内，刷洗衣服的局部油污。PCE瞬间挥发，蒸汽弥漫于面积20m3屋内，现场8人立即嗅到一种难以忍受的、刺激性异臭气味，出现落泪、咽干、咳嗽、胸憋闷、呼吸困难、恶心呕吐、头昏头痛、四肢软弱无力，以下肢为著，酒醉样症状。 另有报道PCE中毒致死；还有报道PCE中毒导致神经性耳聋。 除了急性中毒，慢性中者有乏力、眩晕、恶心、酩酊感等。皮肤反复接触，可致皮炎和湿疹。PCE进入机体的主要途径是什么？ 2. 根据