392胆碱能性抗炎通路研究进展.docVIP

胆碱能性抗炎通路的研究进展 Advances in Research of the Cholinergic Antiinflammatory Pathway 广东省中医院麻醉科(510120) 柳垂亮 综述 中山大学附属第一医院麻醉科(510080) 黄文起 审校 广东省中医院麻醉科(510120) 招伟贤 审校 摘要 近年来研究证明“胆碱能性抗炎通路（CAP）”能够反馈性监测、调整炎症反应，通过传出迷走神经刺激而释放乙酰胆碱并特异性结合于组织巨噬细胞表面的含α7亚基的烟碱受体，抑制致炎细胞因子释放；具有快速、直接、局限、整合地调节炎症反应特点，受到医学界广泛重视，有相当重要的临床和研究价值。本文将综述近年来这方面的研究进展。 关键词 胆碱能抗炎通路；迷走神经；乙酰胆碱；α7亚基；炎症 创伤、烧伤、感染等激活机体炎症细胞释放致炎因子并调节特异免疫细胞反应，若致炎因子大量释放，则引起比原打击更大损伤的过度炎症反应。为了防止过度炎症，机体本身亦产生内源性的抗炎因子和抗炎反应。以往的研究较多关注体液因素或细胞因子的自分泌和旁分泌对抗炎或促炎介质释放的影响，却忽视了神经及其递质的直接调节作用。近年来研究证明“胆碱能性抗炎通路（cholinergic antiinflammatory pathway，CAP）”能够反馈性监测、调整炎症反应，通过传出迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）而释放乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）特异性结合于组织巨噬细胞表面的含α7亚基的烟碱受体（a7 subunit-containing nicotinic receptor），抑制致炎细胞因子释放[1-3]。CAP具有早期快速、直接、局限、整合（integrated）地调节炎症反应特点，受到医学界广泛重视，有相当重要的临床和研究价值。现将近年来这方面的研究进展综述如下。 1．传入迷走神经向中枢传递免疫炎症信号 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）经腹腔注射时，发热等中枢反应的出现早于血液中细胞因子浓度的升高，而且可被膈下切断迷走神经所阻遏[4]；腹腔内注射内毒素、IL-1β可诱导感觉迷走神经元、结状神经节、孤束核的c-Fos表达[4]，而迷走神经切断能抑制静脉注入IL-1β诱导脑内IL-1β基因表达[5]。这些实验结果均表明传入迷走神经在免疫炎症信息向神经信号的转换和传递中起重要作用。其机理可能为，炎症应激时局部的致炎因子浓度升高,充当信号分子，直接刺激迷走神经末梢或间接通过迷走旁节，形成神经冲动，完成免疫炎症信号向脑的传递[6]。位于结状神经节的感觉迷走神经元，参与传递细胞因子信号至脑[6,7]。迷走旁节和结状神经节表达IL-1型受体等,可能是迷走神经感受免疫炎症信号的物质基础。这些神经元能够监测炎症的存在，传递细胞因子信号至脑依赖于免疫应答的强度。 已释放的TNF、IL-1β和其他致炎因子主要激活分布在腹腔的传入迷走神经纤维[6,8]。迷走神经的内脏感觉纤维是腹腔脏器重要的传入神经纤维，其分支分布到绝大部分腹腔器官,在感受和传递免疫信号方面的重要程度可能是不同的。有证据提示，迷走神经肝支在传递腹腔脏器免疫炎症信号中比迷走神经其他分支更为重要。如腹腔内给予LPS引起的痛反应的持续增强可由仅切断迷走神经肝支而消失[9]；门静脉中给予IL-1β后迷走神经肝支的传入放电频率增加[10]。因血中细胞因子直接或间接地作用于肝内的迷走神经分支，所以肝脏可能是一个将免疫炎症信号转换为电信号的重要器官。 2．免疫炎症信息在中枢内投射与整合 位于结状神经节、迷走副神经节的感觉迷走神经元终止于延髓内脏带(medullary visceral zone,MVZ)背内侧部的孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)。MVZ背内侧部包含NTS，迷走神经背侧运动核(dorsal motor nucleus of the vagus,DMN)，最后区(area postrema,AP)[11]。NTS接受大部分的迷走感觉神经输入，能协调自主功能和与内分泌系统相互作用。DMN是传出迷走神经节前纤维的起点。AP缺乏血脑屏障，是体液免疫-脑通讯(immune-to-brain communication)的重要脑室周围器官。 NTS可能整合胆碱能性抗炎通路和其他中枢免疫调制反应路径，因为NTS能接受并进一步传递细胞因子信号(图1[12])：（1）NTS与DMN神经元相互作用，可激活源于DMN的传出迷走节前神经。在炎症期间，传出迷走神经被激活，同时观察到DMN、NTS和AP的神经元活化[13]。（2）NTS神经元也投射到脑干核，如嘴状腹外侧延髓（rostral ventrolateral medulla