介导心肌肥大的一条新的信号通路_Calcineurin通路.pdfVIP

生理科学进展 2000 年第 31 卷第 2 期 1·47 · 介导心肌肥大的一条新的信号通路 ———Calcineurin 通路 ( ) 符民桂 　刘乃奎 　唐朝枢 北京医科大学第一医院心血管研究所 , 北京 100034 摘要 　心肌肥大是心肌细胞对外界刺激 , 如工作负荷、神经体液因子及内在心肌蛋 白遗传突变的一种基本应答。已知胞内Ca2 + 浓度升高在各种刺激诱导心肌肥大的 信号传递中起重要作用 ,但对 Ca2 + 信号下游的传递机制一直不甚清楚。新近研究证 2 + ( ) 实 , 由Ca 活化的钙调神经磷酸酶 CaN 在心肌肥大的信号传递中起重要作用 ,其 可能是 Ca2 + 信号致肥大基因活化的偶联环节。抑制 CaN 活性可阻滞各种因素诱导 的心肌肥大的发生与发展 ,提示 Ca2 + CaN 依赖的信号通路可能是介导心肌肥大的 一条新的、重要的信号通路。 关键词 　钙信号 ;心肌肥大 ;钙调神经磷酸酶 ;信号通路 学科分类号 　Q42 ;R364. 3 心肌肥大是指心肌细胞增大而无细胞分裂 ,是心肌细胞对高血压、瓣膜病、急性心肌梗塞 及先天性心脏病等常见临床疾病的一种基本应答。由心肌肥大发展到心衰 , 由心衰而死亡是 ( 临床病人的主要死因之一。目前对心肌肥大的分子机制仍不清楚。很多研究表明 Hongo 等. 1995) ,胞内 Ca2 + 是致心肌肥大的最基本信号 ,但胞内 Ca2 + 升高诱导核内肥大基因活化的信 号传递机制一直不甚清楚。最近的研究表明[1 ] ,心肌细胞内 Ca2 + 升高可通过活化一种 Ca2 + / ( ) 钙调素依赖的蛋白磷酸酶 —钙调神经磷酸酶 Calcineurin ,CaN 而启动一条向核内传递的信号 通路 ,这条 CaN 依赖的信号通路可能在心肌肥大的发生、发展中起到至关重要的作用。这一 重大发现受到国际学术界的广泛关注 ,因为它提示应用阻断信号传递的药物即可能达到防止 或逆转肥厚的目的。这一发现也提出了许多有待深入研究的问题。现简要综述如下。 一、发现经过 CaN 在 T 淋巴细胞活化的信号传递中起重要作用已被广泛认识。尽管很早知道心肌中 存在 CaN ,然而对其确切作用一直不清楚。1997 年 , Hasegawa 等发现转录因子 GA TA4 可调 ( β ) 节多种肥大基因 如 MHC 的转录活化 , 同时发现 GA TA4 必须与另一种因子协同才能起作 用。Molkentin 等[1 ]应用酵母双杂交系统检测到 GA TA4 的辅因子是活化 T 细胞的核因子 (NFA T3) 。已知在 T 细胞中 ,NFA T 作为 CaN 的下游底物可介导 Ca2 + 信号对基因表达的调 节。在心肌中亦可能存在这样一种将细胞 Ca2 + 信号与心脏基因转录活化偶联的潜在机制。 在体外培养心肌细胞中 ,发现 CaN 、GA TA4 和 N TA T 均为活化形式存在的条件下 ,可使 ( ) ( ) B 型利钠多肽 BNP 启动子的活化增加 100 倍 ; 应用 CaN 特异性抑制剂环孢素 A CsA 或 ( ) ( ) F K506 可有效地阻断血管紧张素 Ⅱ Ang Ⅱ和苯肾上腺素 PE 的致心肌细胞肥大作用。 ( ) 　国家自然科学基金