HIV-1+Nef下调MHC-Ⅰ分子研究进展.pdfVIP

81。HIV-1 Ne吓调MHC-羔分子研究进展 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室(310003) 李杰吴南屏 在HIV-1感染者体内，Nef(negative 子：阻止赣合成酶酝珏C。1分子向缨胞炭西运输、促进MHC．1分子内魏虑蛋自降解途经运输以及态吞缨胞 表面的MHC．1分子并阻止其重新循环到细胞表面。此文就Nef的这种功能到底如何起作用及其在临床治 疗应用中蓠景进行裰关综述。 一、Net,MHC—1分子、AP．1和P13K的特性 HIV-1 (Nef)，简称负向因子。它在HIV-1病毒生命周期的早期和整个病毒生命周期都表达丰富。 Nef约含206个氨基酸，被划为4个主要区域：～个N末端易弯曲的豆蔻酰仡膜锚定结构域，一个富含 MHC．1分子与Nef,AP．1(adaptorprotein)攘互作用中有重要作用。 通常，MHC—1分子在内质网中组装后，经过恰当折叠后运出内质网并在高尔基体进～步修饰，接着 在成熟的分子离开高尔基体露其胞质遑部区被磷酸优，之曩被运输裂细胞表遂。 MHC．1分子在人类免疫机制中起重要作用。有核细胞可通过MHC．I类分子提呈抗原的机制与细胞 外环境进行交流，尤其是受病毒感染细胞可提呈外来的抗霖来传递瘸毒感染的 募肢分子复合物，迸两杀死受病毒感染酶细脆。 Proteinl)由B1、Y、lal、Ol亚基组成异四聚体，主要集中在TGN(trans， AP．1(Adaptor network)和近核内体膜，并在内体溶酶体系统中介导物质运输。1．t1能识翔结合酪氨酸功能模体 Golgi P13K(phosphoinositide 6。其中， 调节亚基分为p85a，p55Q，p50Q，p8513和p55y，面催化亚基分p110a，pllO13和pnO 6主要存在于白细胞，被认为与适应性免疫有关。 pllO Nef-I：调MHC．1分子枫刳有重要免疫学意义。HIV-1Ne何以减少受染细胞(包括T缨胞)表i嚣MHC， I类分子的表达，从丽降低细胞表面病毒抗原的暴嚣水平，而Wick等研究表明，野生型Ne何以通过下调 中亦需要这种功畿。因此，Nef的这种功缝与入体内疆lv-l长麓潜伏性有重要关系酶。 二、Nef下调MHC．1分予机制 1．阻止新合成的MHC．1分子向细胞表面运输 ·27l· 面运输，并促MHC—1分子向内体溶酶体路径运输而降解，从而降低受染细胞表面MHC．1分子表达。 (1)Nef与MHC．1分子结合 网到高尔基体和TGN(trans network)的运输。 golgi 导MHC—1分子胞质尾部与Nef结合。 (2)Nef-MHC．I复合物与AP一1结合 合，进而阻碍复合物从TGN向细胞表面运输，并协助该复合物从高尔基体运输到内体一溶酶体网络系统进行 合AP．1的能力，但其与Nef，CJd合后，便产生结合AP一1的能力，并且这是一种酪氨酸依赖性协同结合模式。 域被激活，AP—l的u A324、D327均有稳定Nef-MHC．1分子复合物与AP．1结合的作用。他们推测：u 作用，E62—65、P78填补由la1的V392和L395组成的疏水袋。 构象利于其与Nef结合，表现为Nef-MHC．I—AP．1复合物形成之后，埋藏于u1结合槽内的Y320仍维持着 MHC．1分子特定的空间构象；MHC—I 物与AP一1结合时，Y320需维持MHC—1分子的特定构象来允许与u1发生作用。这些实验支持Nef-MHC． 1分子复合物与AP．1结合的酪氨酸依赖的特性。 (3搬进该分子向胞内蛋白降解途经运输 ofCoatProtein 然后，Ne研0用13一COP(acomponent 1)来促使MHC—1分子运输到降解结构，通过基 membrane (1ysosome—associated