大麻素Ⅰ型受体拮抗剂的结构特征.pdfVIP

Vo1．34 高等 学校 化 学 学报 No．5 2013年 5月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 1240～l245 doi：10．7503／ejc 大麻素 I型受体拮抗剂的结构特征 林克江 ，黄振桂 ，李 婷 ，王南溪 ，程 瑶 ，沈玲玲 ， - ． _ v-9彤 ，李 卉 ，叶波平。 (1．中国药科大学药学院，2．基础药学理科基地班 ，3．生命科学与技术学院，南京 210009) 摘要 以92个具有大麻素受体 I(CB1)拈抗活性的化合物为训练集 ，39个化合物为测试集，采用Discovery StudioV2．5(DS)软件中的3D构效关系药效团产生 (QSARPharmacophoreGeneration)模块建立药效团模型． 获得的最佳药效团模型的构成为一个氢键受体 (HBA)、一个疏水基团(HY)和二个芳环中心(RA)，采用费 用函数 (Costfunction)评价药效团模型，该模型的Acost为 119．32，相关性为0．921，均方根偏差为0．730， Configurationcost为 16．1229，表明模型能较好地预测化合物的活性．同时针对 目前已知的近450个化合物的 12种结构类型进行了探讨，所得结果为进一步设计 CB1拮抗剂提供了理论依据． 关键词 大麻素 I型受体拮抗剂；药效团；定量构效关系 中图分类号 O641．3；0625．6；R914．2 文献标志码 A 大麻素 I型(CannabinoidtypeI，CB1)受体是一种可控制人类食欲的受体，是减肥药物研究的重 要靶标 -61．CB1受体是G蛋白偶联受体，在下丘脑区域高度表达，而下丘脑是食物摄取的调控中枢， 大麻素系统直接参与了人类饮食习惯的调节．内源性大麻素作用于 胃肠道的CB1受体能够增加饥饿感 并促使进食，同时能减少肠蠕动，减缓 胃排空，研究表明，特异性阻断CB1受体可以阻断内源性大麻 素与CB1受体之间的结合，通过中枢神经系统和外周组织两种不同的作用机制，最终使包括体重减轻 等一系列与肥胖相关的机体功能得以改善 ．此外CB1受体的拮抗剂还能够增强胰岛素的敏感性和 肌肉、肝脏中脂肪酸的氧化，既减少了能量的摄取，又增加了能量的消耗 ，因此CB1受体的拮抗剂 有望成为新一代治疗肥胖症的良药．自从 1994年第一个选择性的CB1受体拮抗剂Rimonabant(化合物 92)成功上市以来 ¨…，有很多研究者以其为先导化合物进行了结构修饰和改造，合成了大量的类似 物，其中有许多化合物被证明具有很好的CB1受体拮抗活性．为避免合成过多的化合物，在药物作用 靶点的三维结构不明确的情况下，利用化合物的三维结构信息进行间接药物设计是合理开发药物的重 要手段． 因此，本文基于文献报道的化合物的结构和活性建立了三维药效团模型，以此来确定大麻素受体 拮抗剂与靶点的药效作用模式，为进一步的数据库搜索以及设计和寻找全新结构的具有大麻素受体拮 抗活性的先导化合物提供依据． 1 材料与方法 1．1 材 料 构建良好的药效团模型，训练集化合物的选择十分关键．所选择的化合物数量不能少于16个，结 构上应具有多样性且生物活性要有明显的跨度，活性较好、适中以及较差的化合物应尽可能均匀地分 布在训练集之内．所有化合物应具有同一类生物活性，且活性数据均来源于同一药效模型并采用相同 方法测定．因此本文选择文献[12，l3]报道的92个化合物(化合物 1—92)组成训练集，所选化合物的 生物活性 (Ic。)数值从 1．91nmol／L5~．4736．80nmol／L，跨度达到了4个数量级，各化合物的结构及生 收稿 日期：2012-08-29． 基金项 目：国家 “重大