基质金属蛋白酶及抑制剂与胃癌侵袭、转移的关系.pdfVIP

· 234 · ModemPracticalMedicine，February2011，Vo1．23，No．2 基质金属蛋白酶及抑制剂与 胃癌侵袭、转移的 关系 周官保，张乐鸣 doi：10．3969／j．issn．1671-0800．2011．02．062 【中图分类号】 R735．2 【文献标志码】 C 【文章编号】 1671．o8oo(2ol1)o2．0234—03 目前 胃癌仍然是病死率最高的肿瘤 发现 的顺序，MMPs家族 已命名 至 子 1(MMP一7)和 基 质 溶 解 因子 2 之一，胃癌的发生、发展是多步骤、多因 MMP．28[11。MMPs主要 由5个结构域 (MMP．26)；(6)其他无法归入上述 5组 素的复杂过程，其病因和发病机理仍未 组成 ，即(1)信号肽域：为疏水信号肽序 的MMPs。 完全阐明。其 中侵袭和转移是最重要的 列；(2)前肽域：主要作用是保持酶原的 2．2 TIMPs的分类 TIMPs是一组能 致死原因，也是影响治疗效果的重要因 稳定，含半胱氨酸残基的序列。该半胱 有效抑制 MMPs活性的多功能因子家 素之一。近年来对肿瘤侵袭转移机制方 氨酸阻断酶的锌离子活性中心与底物结 族，广泛分布于各种组织和体液中。迄 面进行了广泛的研究。肿瘤的浸润和转 合 ，维持 MMPs酶原形式，活化后此残 今 已经发现了4种 TIMPs3【：TIMP．1、 移是一个多因素、多步骤、多阶段的极其 基即被水解；(3)催化域：对酶催化作用 TIMP．2、TIMP．3和 TIMP．4。 复杂的过程，而伴有细胞外基质(extrac— 的发挥至关重要，包括一个与锌离子结 3 MMPs及TIMPs与胃癌的侵袭转移 ellularmatrix，ECM)破坏的肿瘤细胞浸 合的基本序列和一个高度保守的蛋氨酸 润是肿瘤转移最主要的环节 。ECM 降 结构 ；(4)铰链域：富含脯氨酸，用来连接 3．1MMPs与肿瘤的生长 MMPs激 解酶系主要有丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸 催化域和 COOH末端域；(5)羧基末端 活一些生长因子而促进肿瘤生长。肿瘤 蛋 白酶和基质金属蛋白酶(matrixmeta1． 域：血红素结合蛋 白样或纤维结合素样 组织和问质释放的 MMPs导致一些生 1oproteinases，MMPs)等，其中MMPs是 的COOH末端域，决定底物的特异性。 长因子的表达，这些生长因子反过来又 最重要的一类。在基底膜和结缔组织等 1．2 TIMPs的结构 TIMPs的结构具 刺激肿瘤的生长。如 MM s表达增强 ECM破坏过程中，MMPs起着非常重要 有一一定的同源性，町依据其同源性差异 后会引起如表皮生长因子(EGF)、成纤维 的作用，几乎能降解ECM的所有成分。 来对 TIMPs进行测序和分型。TIMPs分 生长因子 (FGF)和胰岛素样生长因子 而其抑制剂 (tissueinhibitorofmetallo． 子主要包括 2个区域 ：一个大 3环(N端 (IGFs)等表达。其机理可能有 以下两点； proteinases，TIMPs)是近年来发现的有 区域)，含有由缬氨酸．亮氨酸．精氨酸．丙 (1)一些生长因子与基质的一些组成成 抑制 MMPs活性的一组多功能因子家 氨酸．赖氨酸组成的共同序列，通过对 分有着高度的亲和性，当正常的基质结 族，MMPsT／IMPs的失衡是导致肿瘤侵 TIMPs的作用机制的研究发现其抑制功 构被MMPs破坏后，会使这些生长因子 袭和转移的重要因素。因此 MMPs和 能主要在N端；一个小 3环 (c端区域)， 游离下来而激活；(2)MMPs还可水解一 TIMPs亦成为近年来的研究热点。本文 对 明胶酶原的蛋 白定位或复合物的形成 些与生长 因子结合的非基质蛋 白，从而 对 MMPs及 TIMPs的结构、分类、特征 有重要意义 。保守性最强的区域是 N端 使生长 因子游离而激活。 及功能进行综述，并分析其与 胃癌的侵 的前22个氨基酸基 ，已表明这个区域包 3．2 MMPs与选择性细胞凋亡 肿瘤细 袭、转移的相关性。 含着活化位点，在这位点中的第 7个组 胞 比正常组织细胞 的生存时间要长得 氨酸和第9个甘氨酸与zIl2的相互作用 多，可能是因肿瘤细胞能躲过正常的程 1 MMPs及 TIMPs的结