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维生素D的免疫功能及肾脏疾病中的应用 　　作者：鲍慧(综述)，彭 艾(审校) 作者单位：200072 上海, 同济大学附属第十人民医院肾脏病科 　　【关键词】 维生素D;免疫功能;临床应用 　　1，25-二羟维生素D 　　[1,25(OH)2D]是一种具有多种生物活性的类固醇激素。它不仅在钙和骨的代谢中发挥重要作用，同时主要通过维生素D受体介导其免疫调节作用。临床上各种原因导致的肾功能不全的病人往往存在维生素D和钙磷代谢异常;同时，维生素D的代谢异常影响局部组织的免疫调节功能，特别是与外界相通的组织免疫功能异常会导致反复感染，如泌尿系感染。本文就其免疫调节功能及在肾脏病的临床应用做一概述。1 来源、转化及作用体内维生素D主要来源于皮肤合成和饮食补充。吸收的维生素D首先在肝细胞经25-羟化酶转化为25羟基维生素D(25-OH-D)，再经1-Α羟化酶(CYP27B1)转化为生物活性最强的1,25(OH)2D，并与维生素D受体结合发挥生物学效应。其中25-OH-D在血液中的半衰期为2周左右，是检测机体维生素D水平的最佳指标。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的组织特异性表达决定着1,25(OH)2D的生物学作用。VDR在体内组织中广泛分布，包括肠道、骨骼、肾脏、甲状旁腺、胰腺细胞、单核细胞、T细胞、角质细胞及许多肿瘤细胞等。因此，1,25(OH)2D除了钙磷代谢外，还参与了许多其他生理过程的调节。 　　2 维生素D的免疫调节作用 　　早在20世纪80年代Adams等证明了培养的肉瘤肺泡巨噬细胞可以将25-OH-D 羟化为1,25(OH)2D，即发现了CP27B (25OHD-1Α羟化酶)在与该病相关的巨噬细胞中表达增多。这是肾外合成1,25(OH)2D的首次报道，也提示着维生素D激素与免疫系统存在着关联[1]。 　　2.1 固有免疫 固有免疫系统分布广泛，不仅通过淋巴细胞的增殖发挥作用，还分布于各种上皮组织中，如胃肠道上皮、牙周组织、膀胱、子宫、肺等。这些组织直接与外界相通，则更容易受到致病菌侵袭。循证医学证实维生素D缺乏使这些组织感染机会增多相关[2]。国内研究者也观察到血中25OHD 水平和牙周疾病、气道高反应性、反复呼吸道感染存在相关性，但目前尚无反复泌尿系感染与血中活性维生素D相关性的报道，有待进一步研究。近两年维生素D的抗菌机制得到了全面深入的研究。Wang等通过硅扫描追踪发现了人类基因组中1,25(OH)2D作用的靶基因。活性维生素D能促进cathelicidin(抗菌肽之一)基因表达，产生大量抗菌肽，从而发挥抗菌作用[3]。LIU等利用结核杆菌19KD的脂蛋白刺激人巨噬细胞TLR2，观察到细胞中CP27B和VDR表达的上调，在充足的25(OH)D条件下，细胞合成活性维生素D，作用于靶基因，通过细胞的自分泌作用产生抗菌肽和杀菌作用[4];同时有研究利用RNA干扰(SiRNA)阻断活性维生素D耙基因的表达也证实了活性维生素D的抗菌作用[5]。相继许多研究证实了1,25(OH)2D诱导髓系细胞[6]，支气管上皮细胞[7]，角化上皮细胞中抗菌肽基因的表达[8]。尽管CP27B酶在多种类型细胞中存在，其功能性的表达依赖于细胞特异性的刺激。其中Toll受体家族在启动固有免疫应答中发挥中心作用。Medzhitov 等报道了Toll受体的激活引起抗菌肽和抗氧化物质产生[9]。很多研究都证实泌尿道上皮防御机制中Toll样受体发挥着重要的作用，所以笔者大胆认为活性维生素D调节泌尿道局部免疫功能，对反复发作的泌尿系感染相关。鼠类的抗菌肽基因缺乏VDR反应的启动子，不能诱导抗菌肽的产生，但1,25(OH)2D仍能刺激巨噬细胞产生抗结核杆菌作用。研究发现鼠巨噬细胞与人巨噬细胞不同，诱导一氧化氮合酶，从而发挥TLR与活性维生素D3介导的抗分支杆菌的作用[10]。尽管研究中也发现了活性维生素D诱导其他杀菌物质的表达，如NO的合成。笔者认为维生素D主要通过介导抗菌肽的表达起到杀菌作用。 　　2.2 适应性免疫 　　2.2.1 维生素D对B细胞的调节作用 最初Lemire等研究认为1,25(OH)2D通过Th细胞间接的抑制B细胞合成和分泌免疫球蛋白[11]。但是，最近Chen等研究发现1,25(OH)2D可以直接抑制B细胞增殖和合成免疫球蛋白[12]。该研究发现1,25(OH)2D抑制了B细胞分化为浆细胞和各种级别的记忆B淋巴细胞的能力，并同时证实了SLE患者的血清活性维生素D水平显著低于低照组。这提示维生素D缺乏可能与B淋巴细胞功能异常性疾病相关，如系统性红斑狼疮。 　　2.2.2 维生素D对T细胞的调节作用 目前研究最全面是1,25(OH)