地西他滨与5阿扎胞苷在癌症研究及临床上的应用.pdfVIP

·综 述- 地西他滨和5一阿扎胞苷在癌症研究及临床上的应用 21205) 杨薇1，陈银海1，崔恒宓2(1．解放军第464医院，天津300381；2．美国约翰．霍普金斯大学医学院，马里兰』、It 中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2006)21—1601—05 of 恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，对其治疗的研 MTl主要功能是维持DNA甲基化(maintenancemethylation)， 究也最为广泛深入。科学家们正从不同的生物学途径进行 而DNMT3家族则主要与重新建立DNA甲基化(Denovo 攻关，有从控制细胞周期的信息通路人手；有从控制细胞凋 亡(apoptosis)过程人手；有从研究肿瘤周围血管再生入手；更在基因组中，有许多CG顺序密集的DNA区，叫做CpG 有学者寻找遗传突变，尤其是肿瘤抑制基因或重要DNA修 岛(CpGisland)。多发生在基因的启动子区，这些CpG岛的甲 基化通常与基因的表达调节有关联L8J。 复基因的突变。最近，科学家们又发现表遗传(epigeneties)原 因，特别是发现DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起2 DNA甲基化异常 着重要作用。笔者着重综述DNA甲基化抑制剂在肿瘤研究 在整个基因组中，DNA甲基化参加各种不同基因的调 和临床应用的最新进展。 节，故DNA甲基化具有一定规律，而这些规律一旦被打破， 1 DNA DNA甲基化(DNA 就被称为DNA甲基化异常(abnormal methylation) 近年来，在探索人类肿瘤的遗传分子机制时，发现许多 重要基因的DNA发生甲基化异常，从而导致一些癌症抑制 基因的表达下调…。这被认为是近年来在人类肿瘤研究中 异常，它涉及多种原因，多发生在肿瘤抑制基因【9I。 重要发现之一。 在正常人，肿瘤抑制基因的启动子区是没有甲基化的， DNA甲基化是一种非常重要的表遗传现象，是细胞内参 但在肿瘤细胞中，这些肿瘤抑制基因启动子区被发现严重甲 与基因调节，对生长、发育、分化以及各种生理功能进行严密 基化，这被认为是表遗传的修饰异常使基因失去活性，从而 控制的重要机制之一【“J。所谓的DNA甲基化，是指DNA分致使细胞的过度生长和癌细胞转化。已被发现与这种过度 子中的胞嘧啶(cytosine)在特定的DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的作用下，能将甲基团转移到DNA胞p73，p57和MLHl基因等。涉及包括白血病、肠癌、乳腺癌、 嘧啶环的C5位置上，从而使胞嘧啶变为甲基化的胞嘧啶，这 肺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌等几乎所有肿瘤，见表1。， 4种物质均具有与DNA甲基转移酶的结合能力。甲基加在 导致DNA甲基化异常尤其是肿瘤细胞中肿瘤抑制基因 胞嘧啶环的C5位置，而5．氮一2-脱氧胞苷的甲基化抑制作用启动子过高甲基化的分子机制尚不清楚，这可能既有遗传原 是由于嘧啶环上c5被N所取代，见图1。值得注意的是，不因，也有环境原因。但可以肯定DNA甲基化异常这种表遗 是所有的胞嘧啶都能甲基化。只有与鸟嘌呤相连的嘧啶即 传现象与人类肿瘤的发生和转化有关。值得庆幸的是，不同 5-CG-37中的胞嘧啶才能被甲基化。在少数情况下，cNpG中于遗传改变，表遗传改变往往是可逆转的，DNA过高甲基化 的C也可被特定的甲基化酶所甲基化。 异常也一样，它是可以通过一些化学物质来改变DNA甲基 化化学反应的过程