CIK细胞的特点与其在肿瘤生物治疗中的作用.docVIP

CIK细胞的特点及其在肿瘤生物治疗中的作用 李淑艳1(综述)/邢淑贤2(审校) 齐齐哈尔医学院生化教研室，黑龙江　齐齐哈尔　161042； 2.哈尔滨医科大学免疫教研室，黑龙江　哈尔滨　150086) 　　【摘要】 细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cell, CIK)是一种新型的免疫活性细胞，它是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞，CIK细胞具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及非MHC限制性杀瘤的优点。在基础及临床研究中对CIK的探讨在不断深入，以期获得更有效的肿瘤生物治疗方法，为临床治疗提供依据。 　　【关键词】 CIK; 肿瘤; 生物治疗 中图分类号： R730.51　　　　文献标识码： A　　　　文章编号： 1004－616X(2007)05－0424－03 　　恶性肿瘤是危害人类健康的最严重的疾病之一，其死亡率居各种疾病的第2位，并且在我国仍呈上升趋势，肿瘤的治疗手段主要有手术、化疗、放疗、生物治疗及我国特有的中医药治疗，早在1985年，美国国家癌症中心就把肿瘤的生物治疗列为肿瘤综合治疗的第四大模式，作为手术、放疗、化疗3大常规模式的有益补充。 生物治疗中的过继性细胞免疫疗法(adoptive cell immunotherapy,ACI)是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(包括特异性的和非特异性)，直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。研究适合于该疗法的新型免疫活性细胞目前仍是一大热点，特别是随着介导免疫细胞间相互作用的细胞因子(cytokine,CK)的不断发现和重组成功，使得现代ACI已发展成为主要采用由这些细胞因子激活的免疫细胞进行免疫治疗的方法。 　　目前用于肿瘤生物治疗的免疫活性细胞有淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(CD3AK)、细胞毒性T细胞、 树突状细胞(DC)、基因改造的免疫活性细胞以及CIK细胞等。CIK细胞就是一种新型的免疫活性细胞，它是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞[1]，具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(MHC)限制性杀瘤的优点，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广等优点。CD3＋CD56＋T细胞是CIK群体中主要效应细胞。 　　1　CIK细胞的激活 　　CD3＋CD56＋T细胞是CIK群体中主要效应细胞。T细胞是机体免疫系统实现细胞免疫和免疫调节的重要成分，特别是在抗病毒感染和对癌细胞的免疫监视上有重要作用。CD3是T细胞的表面分子，它有5种肽链，即γ、δ、ε、ζ和η。CD3分子与T细胞表面的抗原受体(TCR)结合成复合体，TCR是免疫球蛋白超家族成员之一，是T细胞特有的表面标志。在MHC分子限制下能够识别抗原。CD3的5种肽链均能转导TCR的信号，传递并转换抗原信息，其中ζ链起着重要的作用，同时还能增加TCR结合抗原的敏感性。T细胞的活化主要是通过CD3_TCR复合体途径：CD3_TCR复合体参与对抗原的识别是通过磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)代谢和蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活化而实现的。T细胞活化信号经磷脂酰肌醇代谢活化蛋白激酶C(PKC)，启动细胞内的Ca2＋途径及Ras_MAP激酶途径，产生激酶磷酸化的级联反应，导致细胞因子基因转录活化，产生细胞因子，调节T细胞活化。为了保持TCR的激活信号需要T细胞协同刺激分子共同参与，其中CD28和B7激活途径在抗肿瘤免疫中起重要作用。 　　2　多种细胞因子的作用及协同作用机制 　　2.1　抗CD3单克隆抗体(CD3McAb) 　　抗CD3McAb作为一种有丝分裂促进剂可促进细胞增殖。80年代初研究者们就发现抗CD3抗体或抗TCR抗体能模拟生理配体体外激活静止T细胞，使之大量增殖，表达IL_2R，产生内源性白细胞介素_2(IL_2),抗CD3单抗具有抗肿瘤转移的作用，抗体抑制恶性肿瘤的生长可能是免疫增强的效果，肿瘤特异性T细胞数增多，活性增强，同时内源性细胞因子的诱生放大了这种作用。抗CD3McAb不仅在CIK细胞培养过程中起着重要作用，在提高CIK细胞对白血病及淋巴瘤的杀伤敏感性上同样具有促进作用。Lefterova[2]将CD3McAb与靶细胞预先孵育可增加CIK细胞的杀伤敏感性，而且这种增强作用可以被免疫球蛋白Fc受体(FCR)的抗体(如抗CD16、抗CD32)所部分阻断，间接证明抗CD3McAb引发的杀伤活性增高与FcR介导的抗体结合有关。 　　2.2　γ_干扰素 　　γ_干扰素(I