李光伟：恢复β细胞受损功能——2型糖尿病治疗中新话题.docVIP

李光伟：恢复β细胞受损的功能——2型糖尿病治疗中的新话题 中华内分泌代谢杂志?2014-07-15?发表评论(2人参与)?分享 作者：北京中日友好医院内分泌科 李光伟 2型糖尿病是一个慢性进展性疾病，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是其发病的主要病理生理基础。细胞功能障碍表现为β细胞分泌胰岛素的节律、质量和数量异常，并且具有发生早、进行性恶化的特点。糖尿病的β细胞功能损害一直是全球糖尿病学界关注的焦点。耗资无数的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）所找到的与糖尿病相关的基因多数与胰岛功能而不是与胰岛素抵抗有关。1998年，著名的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现β细胞功能可能在糖尿病诊断前10~12年开始减退，提出10~122型糖尿病在初诊时β细胞就只剩下正常人的一半。其研究结果显示，随着病程进展，β细胞功能将以每年4.5%的速度下滑，及至12年后胰岛功能趋近为零，看来β细胞真是“日暮途穷”了。 然而，近年来的临床实践和新的研究结果发现，原来需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者接受胃的减容手术治疗后，在体重尚无下降的情况下不用降血糖药物血糖可达到正常，胰岛素分泌曲线形态接近正常人。另一些研究也证实，初诊时血糖十几毫摩尔的糖尿病患者，经过仅仅数周的胰岛素强化治疗可以出现长达数月至数年不用任何降血糖药物血糖也可维持正常，这点燃了人们的期望！2型糖尿病患者在特定的条件下，其受损的β细胞功能是有可能逆转的。 一、胃的减容手术逆转2型糖尿病引发思考：β细胞损害可否逆转？ 最近，著名的《临床内分泌和代谢杂志》（JCEM）披露在一项新近完成的研究中，9例肥胖2型糖尿病患者接受Roux-en-Y胃旁路手术1周后空腹血糖达正常水平，胰岛素分泌形态和数量也恢复正常。另32例有肥胖症的2型糖尿病患者在接受同类手术治疗后45d及术后1年，分别有9例（28%）和25例（78%）糖尿病缓解，不需要药物治疗HbA1C6.5%。表明β细胞对葡萄糖敏感性在术后早期就得以改善。 上述新发现使许多人对2型糖尿病患者β细胞功能演变疑惑不解：β细胞功能是会如UKPDS研究所揭示的随着病程进展呈线性持续下降，还是如胃的减容手术研究所报告那样可能恢复正常？如果在手术后数日胰岛素分泌就恢复正常了，那么一向被认为2型糖尿病β细胞功能一路恶化的观点必将受到质疑。有人甚至发出了这样的疑问：我们以往对2型糖尿病的认识是否全错了？ 二、纠正高糖毒性诱导蜜月期：恢复受损的β细胞功能 近年来基础研究的发现完全支持上述临床所见。人们认识到β细胞是长寿细胞，其功能衰竭要经历很长的时期。过去我们对β细胞功能受损程度的估计更甚于对β细胞数量减少的估计。β细胞的衰竭受多重因素如糖毒性、脂毒性、年龄和胰岛素抵抗的影响。让（被高血糖麻醉了但并未死去的）β细胞（在血糖正常的环境中）休（养生）息可使其胰岛素分泌功能恢复。这一点在纠正高血糖毒性后表现得极为突出，人们看到原来受损的β细胞胰岛素分泌功能得到极大的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。因为这一时相胰岛素分泌在糖耐量受损（IGT）晚期口服葡萄糖耐量试验（OGTT）糖负荷后血糖达到10 mmol/L或空腹血糖接近6.7 mmol/L时就已经消失，所以它的再现意味着餐后血糖不会达到糖尿病的水平。 早在2006年3月，中国胰岛素分泌研究组就进行了“2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善β细胞功能——是现实还是梦想？”的讨论。同年6月美国糖尿病学会有一个会场专门讨论早期胰岛素治疗对β细胞功能的影响，探讨了短期胰岛素强化治疗可以恢复β细胞功能。我们的一项探索性研究，纳入10例血糖严重升高（空腹血糖≥11.1 mmol/L）的新诊断2型糖尿病患者，他们从未使用口服降糖药或胰岛素治疗且在治疗前急性胰岛素分泌功能已经消失。经2周胰岛素泵强化治疗使血糖正常后，10例中有8例中原来已经消失的第一时相胰岛素分泌再度出现，表明短期胰岛素泵强化治疗使血糖“正常化”，可大大改善胰岛细胞功能。这一结果最近在一项134例患者随访长达2年的同类研究中得到证实。非肥胖65例和肥胖69例患者经胰岛素泵强化治疗2周后第一时相胰岛素分泌再现，6、12及24个月病情缓解率分别为58% 、50%和32%（未发表资料）。翁建平教授2004年曾报告382例新诊断2型糖尿病患者随机分为胰岛素泵、多次胰岛素注射及口服降糖药（大多联用格列齐特及二甲双胍）进行强化血糖控制治疗，疗程2~5周，血糖达标者分别为97%、95%及84%，随访至1年，血糖保持正常者分别为51%、45% 及27% ，说明口服降糖药也有一定效果。韩国一项研究走得更远，发现2型糖尿病病程不超过5年者获得16个月蜜月期的机会也达到50%，病程逾5年但不超过16年者也有20%的人获得了蜜月期。这些