分子伴侣地研究进展.docVIP

分子伴侣的研究进展 摘要：分子伴侣是一类能够稳定另一种蛋白质的不稳定构象和协助其它多肽进行正常折叠、组装、跨膜转位、降解错误折叠蛋白质的蛋白质，并在DNA的复制、转录、细胞信号转导、微管的形成和修复、免疫调控、抗肿瘤和病毒感染、细胞抗衰老等过程中发挥重要作用的蛋白质。自分子伴侣发现以来，对其功能和作用机理进行了广泛而深人的研究。本文综述了分子伴侣的概念及功能，分子生物学的研究，以及在疾病的诊断和治疗方面的应用。 关键词：分子伴侣；蛋白质折叠；研究进展；调控 前言 分子伴侣(Molecular chaperone)是进化上非常保守的一类蛋白质超家族，广泛分布于各种生物体内，首次以HSP(heat shock protein)形式被鉴定出来[1]。新合成的多肽链必须先经折叠和装配后形成特定的三维结构才具有活性。在多肽链折叠过程中，往往会产生折叠异常蛋白，形成集聚体。分子伴侣可有效地调控多肽链的正确折叠，从而避免集聚体的形成。蛋白质的错误折叠会产生一些疾病如老年痴呆症、帕金森氏病、癌症、肺气肿、亨廷顿(Huntington)病等。分子伴侣在防止蛋白质错误折叠起着重要作用。因此，分子伴侣是能够与蛋白质结合并稳定蛋白质的不稳定构象，并能通过有控制的结合和释放，促进新生多肽的折叠、多聚体的装配或降解及细胞器蛋白的跨膜运输等的一类蛋白。但并不构成被介导的蛋白质发挥正常生物学功能时的组成部分。事实上，分子伴侣本身并不包含正确折叠所必需的构象信息，只是通过阻止非天然多肽内部或相互间的不正确作用而发挥效能。正确折叠的生物学信息包含在多肽链的氨基酸序列之中[2]。 概念及其发展 蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础，蛋白质的折叠则是形成空间结构的过程。1993年．E11is对分子伴侣做了更为确切的定义：即分子伴侣是一类相互之间有关系的蛋白，能够结合和稳定另外一种蛋白质的不稳定构象，它们的功能是帮助其他含多肽结构的物质在体内进行正确的非共价的组装，有控制的结合和释放，促进新生多肽的折叠、多聚体的装配或降解及细胞器蛋白的跨膜运输等，并且不是组装完成的蛋白质在发挥其正常的生物功能时的组成部分[3]。现已知道帮助新生肽折叠的蛋白(也称辅助蛋白)至少有三大类：一类是普遍意义的分子伴侣，帮助正确折叠，阻止和修正不正确折叠，遵Anfmsen规则[2]。另一类是具有酶活力的分子伴侣，又称折叠酶。至今有2个折叠酶：一是蛋白质二硫键异构酶(proteindisulfideisomerase，PDI)；另一是肽基脯氨酰顺反异构(peptidylprodylcis—trans isomerase，PPI)。当时Ellis明确指出PDI不是分子伴侣[3]，现已证明这两种异构酶既是酶又是分子伴侣[4]。第三类是分子内分子伴侣，一些研究表明，许多含前导肽(Pro肽)的前体形式合成的蛋白质折叠与成熟必须要有Pro肽的存在才能完成，并不完全遵守Anfinsen规则。这类前导肽称为分子内分子伴侣(intramolecular chaperone，IMC)。 分子伴侣的类型 目前已鉴定分子伴侣较多，主要属于三类高度保守的蛋白质家族，即chaperonin一60 family(伴侣素60家族)、stress-70 Protein family(应激蛋白70家族)和stress一90 Protein family(应激蛋白90家族)。常见的分子伴侣有：帮助核小体组装和去组装的nucleoplasmin(核质素)；帮助肽折叠、运输的Hsp60；帮助肽折叠、运输以及寡聚物去组装的Hsp70；帮助封闭结合位点的Hsp90；与HSP70相互作用的GrpE蛋白；与Hsp70和GrpE相互作用的DnaJ蛋白，帮助细菌肽运输的SecB蛋白；冷激蛋白(CSPs)等。可见分子伴侣中最大的一类是热休克蛋白HSP(HeatShock Proteins)。不但在热刺激条件下表达，在其它条件下如植物在冻害期、种子在萌发期和成熟期，哺乳动物的大脑、肌肉及生殖细胞在分裂、分化时期均有相应的HSP表达，且不同机体在同样胁迫条件下产生不同的HSP。 分子伴侣的主要生物学功能 分子伴侣能够识别并调节细胞内多肽的折叠，除了能介导新生肽链的折叠、装配这一广为人知的功能外，还具有介导蛋白跨质膜转运[1]、调控信息传递通路和转录复制[5]、参与微管形成与修复和防止未折叠的蛋白质变性、促进细胞具有无限分裂潜能而抗衰老[6]等多重功能。分子伴侣介导线粒体等质膜蛋白跨膜转运[7]，调节信息传递通路[8]，对复制和转录的调节[9]，参与微管形成与修复[10]，介导蛋白质折叠。 应用 体内和体外辅助蛋白质复性 在分离纯化重组DNA技术基因工程表达产物时，很多利用大肠杆菌为宿主细胞的外源基因表达产物在细胞内聚集成没有生物活性的固体